科學家終於發現微量元素硒不可或缺的真正原因 但，也不能瞎補

硒是目前確定的人體所必需的8種微量元素之一。

隨手問一下度娘，我們就會發現，微量元素硒已經被賦予了「抗癌之王」、「明亮的使者」、「心臟的守護神」、「肝病的天敵」、「男人身體里的黃金」、「微量元素中的胰島素」等一系列稱號。顯然，硒元素在保健領域的影響力已經遠超我們的想像。

但是硒元素真的配得上這麼多稱號嗎？

近日，來自慕尼黑亥姆霍茲中心發育遺傳學研究所的Marcus Conrad博士課題組，在《細胞》雜誌上首次闡明了微量元素硒對於哺乳動物不可或缺的真正原因（1）。

他們發現，在小鼠的發育過程中，大腦內一種重要的中間神經元的發育十分依賴硒元素的存在。表現為，當缺乏硒元素時，這類神經元含量會大大減少，誘發致命的癲癇，導致實驗組小鼠全部死亡。而除此之外，在小鼠生長發育的其他時期，缺乏硒元素並不會影響小鼠的壽命、生存以及繁殖。

Conrad博士

200年前，瑞典科學家J?nsJacob Berzelius首次發現了硒元素的存在，並以月亮女神塞勒涅（Selene）命名（2）。顯然，硒元素日後的表現配得上月亮女神這一稱號，因為它的確帶給人們無限美好的遐想。

雖然在硒元素被發現之初，它一直是被當作一種毒物存在。當時人們發現，馬在吃了富含硒元素土壤中的作物後，會出現馬蹄壞死以及鬃毛脫落等現象（3）。但是到了1957年，科學家證明了，低劑量的硒元素還可以預防小鼠肝壞死（4）。從那時起，人們才知道，高劑量的硒是有毒的，但是低水平的硒對於哺乳動物可能有利的。

隨後，硒元素一系列的夢幻般的保健功能都在動物實驗中被挖出來了，包括上述的各種抗癌，提高免疫力，提高生殖能力，保護心臟，肝臟等等（5）。甚至有學者發現，硒元素對於胚胎的正常發育不可或缺（6）。

Selene雕像

但美好的遐想終究敵不過現實的殘酷。且不說硒元素髮揮上述功能的具體機制尚不清楚，隨後的研究表明，硒元素所具備的功能可能被誇大了。

首先拿硒元素所有功能中最受人關注的抗癌功能來說吧，之前的研究表明，硒可以降低前列腺癌的發病風險。然而目前為止最大規模的臨床試驗（包括35533位50歲以上男性）表明，每天補充200微克硒，在5年的隨訪期內並沒有降低前列腺癌的發生率（7）。

而在本次試驗中，Conrad博士的研究不僅揭示了硒在哺乳動物中唯一不可或缺的功能只有一種，就是維持機體一組重要中間神經元的正常發育；同時，結合之前的研究，這一發現還意味著大量補硒反而有可能會促進癌症的發展。

塊狀硒

硒元素在哺乳動物體內主要通過取代半胱氨酸上的硫，合成硒代半胱氨酸發揮作用。在哺乳動物體內，有20多種蛋白質內含有硒代半胱氨酸，這些蛋白質又被稱為硒蛋白。而在所有硒蛋白中，被研究的最廣泛，且最重要的一種就是谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）。

之前的研究已經表明，無論是抑制硒代半胱氨酸的轉運RNA，還是直接敲出小鼠GPX4基因，都會直接造成小鼠胚胎髮育到特定時期就死亡了。同樣地，無論是敲出某個組織中的硒代半胱氨酸轉運RNA或者GPX4，所造成的組織損傷，也是非常類似的（8）。因此，人們推測，硒蛋白GPX4是硒元素在哺乳動物體內發揮作用的最主要的載體。

Conrad博士長期致力於硒蛋白的研究，但是在Conrad博士看來，由於上述實驗都是通過敲出GPX4基因完成的，這並不能證明硒元素對於哺乳動物不可或缺，因為GPX4中的硒原子可以被硫取代。

因此，在本次實驗中，Conrad博士建立了特殊的突變小鼠模型，其體內的GPX4蛋白中的硒原子全都變成了硫，以探究硒元素真正的作用。

通過對這些小鼠進行實驗，Conrad博士發現，與之前的研究不同，缺乏硒後，這些小鼠的胚胎並不會立即死亡，而是正常發育，同時也會產生正常的後代。

不過到了出生後14天左右，這些小鼠後代開始出現異常。表現為，相比於野生小鼠後代，這些小鼠後代的體重開始減輕；而到了18天時，缺乏硒的小鼠後代全部死於致命癲癇。

由於大腦中樞神經的興奮性是由重要的中間神經元，小清蛋白陽性神經元調節的，並且小鼠小清蛋白陽性神經元主要在出生後8-16天發育成熟（9）。因此，Conrad博士懷疑，小鼠致命的癲癇可能與這類神經元發育異常相關。

隨後進一步的研究發現，GPX4對於小鼠出生後小清蛋白陽性神經元的的發育成熟至關重要。因為這類中間神經元在發育過程中對於氧化應激反應異常敏感，容易受氧化應激的影響出現鐵死亡（一種新發現的細胞死亡模式與鐵離子相關）。

而當GPX4中的硒原子被硫取代後，GPX4活性顯著降低，小清蛋白陽性神經元細胞內堆積的過氧化物無法被有效清除，誘導大量神經元鐵死亡，最終誘發嚴重的癲癇，導致小鼠死亡。

最後，Conrad博士還在成年小鼠體內證實，成年後小鼠在將體內所有GPX4中的硒原子換成硫後，並不會死亡，還是能夠與野生小鼠一樣生存下去。同時，細胞實驗也表明，將GPX4中的硒原子換成硫並不會影響細胞的正常增殖和分化。這意味著，GPX4中的硒元素只在某一特定的發育時間段對於哺乳動物異常重要。

硫原子取代GPX4的成年小鼠（黑色）可以與野生小鼠（藍色）一樣生存下去

總而言之，這一研究首次證明了微量元素硒對於哺乳動物不可或缺的真正原因。特別地，由於本文證明了硒元素對於GPX4的活性至關重要，而之前的研究表明，對於白血病以及腎癌來說，癌細胞的生存十分依賴GPX4的活性（10）。這樣看來，大量補硒或許還會因為增強了GPX4的活性反而促進了癌症的進展。

參考資料：

1.Ingold I, Berndt C, Schmitt S, et al. Selenium Utilization by GPX4 Is Required to Prevent Hydroperoxide-Induced Ferroptosis[J]. Cell, 2017.

2.Berzelius J J. Unders?kning af en ny Mineral-kropp, funnen i de orenare sorterna af det i Falun tillverkade svaflet[J]. Afhandlingar i fysik, kemi och mineralogi, 1818, 6: 42-144.

3.Franke K W. A new toxicant occurring naturally in certain samples of plant foodstuffs. 1. Results obtained in preliminary feeding trials[J]. Journal of Nutrition, 1934, 8: 597-608.

4.SOHWARZ K, Foltz C M. Factor 3 activity of selenium compounds[J]. Journal of Biological Chemistry, 1958, 233: 245-251.

5.Hatfield D L, Tsuji P A, Carlson B A, et al. Selenium and selenocysteine: roles in cancer, health, and development[J]. Trends in biochemical sciences, 2014, 39(3): 112-120.

6.Matsui M, Oshima M, Oshima H, et al. Early embryonic lethality caused by targeted disruption of the mouse thioredoxin gene[J]. Developmental biology, 1996, 178(1): 179-185.

7.Lippman S M, Klein E A, Goodman P J, et al. Effect of selenium and vitamin E on risk of prostate cancer and other cancers: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT)[J]. Jama, 2009, 301(1): 39-51.

8.Wirth E K, Bharathi B S, Hatfield D, et al. Cerebellar hypoplasia in mice lacking selenoprotein biosynthesis in neurons[J]. Biological trace element research, 2014, 158(2): 203-210.

9.Schwaller B, Tetko I V, Tandon P, et al. Parvalbumin deficiency affects network properties resulting in increased susceptibility to epileptic seizures[J]. Molecular and Cellular Neuroscience, 2004, 25(4): 650-663.

10.Yang W S, SriRamaratnam R, Welsch M E, et al. Regulation of ferroptotic cancer cell death by GPX4[J]. Cell, 2014, 156(1): 317-331.

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