細胞重編程過程中轉錄因子通過改變基因組拓撲結構調控基因表達

最新 01-23

染色體結構可影響基因表達，但它在控制細胞命運方面的作用仍知之甚少。利用轉錄因子（Transcription Factors，TFs）——OCT4、SOX2、KLF4和MYC（OSKM）可將體細胞重編程為多能幹細胞（Pluripotent Stem Cells，PSCs），這為解答上述問題提供了一個可能的途徑，但是該途徑受限於極低的重編程成功率。基於此，科學家們開發出了一種更高效的重編程方法，並整合了重編程過程中基因組拓撲結構與基因表達、TF結合、染色質動力學之間的動態關係。研究結果表明：重編程過程中體細胞基因（Ebf1）表達量逐漸減少，而多能性基因Oct4、Nanog、Sox2表達量逐漸增強，且這三種基因的表達是順序激活的（圖1）。二甲基化組蛋白H3 K4（H3K4me2）可在活化基因調控元件處聚集，OSKM基因的導入可引起H3K4me2結合的活化染色質的全基因組擴增。通常在基因表達發生變化前，TFs在多個結構層次上驅動基因組拓撲結構重組。例如OCT4蛋白多個結合區域在重編程第二天即可聚集H3K4me2，且OCT4結合位點的染色質逐漸展開（圖2）。進一步地，在重編程第二天，超級調控子（Super Enhancer，SE）內部37%的OCT4結合位點是H3K4me2陽性的（圖3），而大部分相關基因的激活則發生在2天後（圖4）。此外，OSKM轉錄因子還可通過改變染色質環的結構促進細胞的重編程（圖5）。綜上所述，該研究表明基因組拓撲結構對於哺乳動物細胞內轉錄程序和細胞命運有一定的指導作用。