2017中國胃腸腫瘤圓桌會議紀要
本文刊於：中華胃腸外科雜誌, 2018,21(1) : 107-108
作者：吳珺瑋 周塵飛 王超 何昌玉 張俊 朱正綱
由上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院、上海市抗癌協會胃腸腫瘤專業委員會、上海疾病預防控制中心胃癌專委會和上海消化外科研究所主辦的"2017中國胃腸腫瘤圓桌會議"於2017年11月25日在上海召開。本屆會議主題是"轉化"，與會專家200餘位，專業涵蓋胃腸外科、腫瘤內科、放射診斷與放射治療、病理科及基礎研究等多個領域。上午的大會，全體通過兩個挑戰性病例的現場投票，分別就轉移性結直腸癌和轉移性胃癌的轉化治療策略與技術等展開研討；下午，大會分為胃癌和腸癌兩個分會場，就本領域的若干熱點問題分別進行討論。現將整個大會的核心內容整理如下。
一、胃癌領域的若干熱點問題
1．轉化治療用於局部進展期不可切除胃癌的策略與方式：
北京大學腫瘤醫院張小田教授的引導發言從局部進展期不可切除胃癌（inoperable locally advanced gastric cancer，ILAGC）定義、分類、治療目標、治療策略選擇及患者全程管理角度，回顧了ILAGC治療的現有臨床研究證據；結合臨床實踐提出以下問題：（1）轉化治療中術前治療策略如何選擇；（2）如何判斷轉化治療是否成功；（3）轉化治療中的手術選擇；（4）ILAGC轉化失敗、但無遠處轉移者的後續治療選擇等。
與會專家圍繞ILAGC的術前評估體系和潛在可轉化病例的篩選開展討論。上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院燕敏教授提出，隨著外科技術和器械的發展，從技術角度而言，不可切除的局部晚期病變範疇逐漸縮小。因此，術前明確患者處於局部晚期且無遠處轉移是關鍵，而現有診斷方法存在不足。需建立高效的術前評估體系，結合胃癌分期CT、超聲內鏡、腹腔鏡探查等技術，提高對遠處轉移病灶、特別是腹膜轉移診斷的敏感性及特異性。
瑞金醫院朱正綱教授認為，對不可切除的界定，不單要從技術角度、更要從腫瘤學角度綜合判斷。在追求R切除的同時，應兼顧手術風險及患者術後生活質量。北京大學腫瘤醫院沈琳教授表示，手術決策應整體考慮患者轉歸，而非單純探討手術技術。通過術前治療，充分觀察腫瘤生物學行為，在建立精準的臨床評估及判效體系的基礎上，對部分治療有效者施行手術，或可達轉化目標。與會專家均認為，積極的術前治療可使部分ILAGC患者獲得手術切除機會，但尚有待高級別臨床證據的支持，急需開展隨機對照臨床實驗，比較在初始治療有效後接受根治性手術者較之於持續藥物治療者，是否存在生存獲益。
中山大學附屬第一醫院何裕隆教授提出應研究評價放療在ILAGC治療中的地位；復旦大學上海腫瘤醫院王亞農教授分享了其單位應用術前放化療在ILAGC患者轉化治療方面的經驗，指出術前放療或可提高此類患者轉化手術的可能性。腫瘤內科專家則提出不同意見：解放軍總醫院白莉教授及海軍軍醫大學附屬長海醫院王雅傑教授表示，局部晚期胃癌，特別是T4b期患者，發生腹膜轉移風險大，應首先行全身治療。回顧胃癌及直腸癌新輔助放化療等臨床研究結果，放療作為局部治療方法對患者長期生存獲益仍有待探討。天津醫科大學附屬腫瘤醫院梁寒教授認為，ILAGC患者的轉化治療策略仍應以全身疾病控制為主，放療可作為初始化療效果不佳而無遠處轉移患者的備選治療方案。
2．Ⅳ期胃癌的轉化治療：
上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院嚴超教授作引導發言，從淋巴結轉移、肝轉移、腹膜轉移等不同轉移類型，分別回顧了相關臨床研究結果，羅列了化療方案、手術方案、患者臨床病理特徵等因素對患者長期生存的影響；並分享了瑞金醫院在胃癌腹膜轉移轉化治療中的相關工作。
哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院薛英威教授表示，對Ⅳ期胃癌患者應貫徹目標指導下的臨床治療決策。對疾病治癒無望的Ⅳ期胃癌患者而言，延長生存期、改善生活質量應是首要目標。手術目的為在原姑息治療有效的基礎上，力爭進一步延長生存期。因此，手術仍屬姑息治療的一部分。西安空軍軍醫大學附屬西京醫院王新教授表示，Ⅳ期胃癌轉化治療是否成功，不應單純以手術是否可切除為評判標準，而應以生存期延長為判斷指標。北京大學腫瘤醫院沈琳教授指出，因難達治癒，Ⅳ期胃癌治療目標應為減症、延長生存，手術目標亦然。手術技術的應用，應以不影響後續治療和維持體力狀態等為重要前提。在多學科綜合治療體系中，手術是否切實延長Ⅳ期胃癌患者長期生存，需設計嚴謹的臨床研究來回答。
在手術的時機選擇方面，腫瘤內科專家認為，鑒於胃癌異質性明顯，宜先行一段時間的內科治療，以充分觀察腫瘤生物學行為。作為多學科綜合治療的一部分，手術時機需通過MDT團隊充分討論，謹慎實施。
與會專家均贊同，應將Ⅳ期胃癌患者進一步細化，根據轉移情況進行分類，給予針對性治療，並通過開展合理設計、嚴謹實施的臨床研究，探討轉化治療的可行性。在積累更多臨床研究數據前，在基層醫療機構的臨床實踐中，不建議常規開展Ⅳ期胃癌轉化治療。
3．胃癌分子分型及免疫治療標誌物：
上海消化外科研究所於穎彥教授作該議題的引導發言，從國際腫瘤免疫治療熱點入手，探討胃癌分子分型在免疫治療中的應用前景，並介紹了瑞金醫院在胃癌免疫標誌物檢測中的相關工作，通過聚焦免疫檢查點相關標誌物的檢測，將胃癌細分為淋巴結細胞富集型及非富集性。
北京大學腫瘤醫院呂有勇教授表示，胃癌表型存在明顯的時間、空間異質性。儘管多項研究對胃癌分子分型開展探索，其中不乏癌症基因組圖譜TCGA的大宗病例研究，但與臨床實際應用尚存一定距離。隨著免疫治療的興起，從免疫角度重新審視上述分子分型，可發現兩者間存在潛在聯繫。因此，免疫治療領域可能是胃癌分子分型臨床應用的切入點。沈琳教授表示，目前已有多項胃癌免疫治療的臨床研究正在開展。Ⅳ期胃癌治療有效率約為15%，而超進展病例則遠多於其他腫瘤。分子分型為胃癌免疫治療療效預測提供重要信息。如何通過臨床易行的方法篩選無效或超進展病例，仍需臨床與基礎研究的通力合作。
二、結直腸癌領域的若干熱點問題
1．從"最大耐受"到"最小有效"看維持治療的價值與策略：上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院張俊教授作引導發言，從時機、對象、模式、方案、臨床研究設計、抗血管生成的價值等方面，闡述了維持治療在晚期結直腸癌治療中的地位和策略。張俊教授指出，目前，結直腸癌維持治療理念體現了整體布局與全程管理大背景，力求以最小代價換取"穩效、低毒、便利、經濟、良好生活"等方面的獲益，並列舉了氟尿嘧啶藥物、抗血管生成靶向藥物等在維持治療上開展的相關臨床研究，且介紹了瑞金醫院在維持治療模式上所作的一些探索。如基於誘導治療療效的生物學應答及開展小劑量、高頻次的"節拍化療"模式用於轉移性結直腸維持治療的BIG-MOON研究等內容。與會專家認為，首先，維持治療的目標和價值可能並不在於總體生存期（OS）的延長，而是無進展生存期（PFS）的延長。維持治療並非強力治療，而是追求高"性價比"的治療，希望以最小的毒性和藥物經濟學代價獲得"最大"的臨床與生存獲益。其次，從療效判斷上，有望通過液體活檢和二代測序等新一代技術，尋找相應的療效預測與療效監測分子標誌物。再次，對於維持治療開始的時機和適宜人群的篩選也是討論熱點，對前期治療的反應，如快速早期應答或最佳緩解深度這些臨床特徵的篩選上，富集能從維持治療中獲益的潛在人群，也是值得研究的問題。最後，維持治療模式的優化尚待摸索，包括藥物（包括化療藥物、靶向藥物、中醫中藥、免疫治療）的選擇、配伍、劑量、頻次、時程等，仍需設計及開展相應的前瞻性臨床研究來回答上述問題。會議還討論了維持治療的延伸問題，如血管內皮細胞與腫瘤細胞的關係、對藥物敏感性及生物特性上的差異等。
2．晚期結直腸癌轉化治療新思路——將三葯進行到底？中山大學腫瘤醫院的陳功教授在引導發言中提出了轉化治療的新內涵需包括技術性轉化治療和生物學行為轉化治療這兩個方面。成功的轉化治療，需要有良好的體力狀態、高效的治療方案、良好的腫瘤生物學行為這3個基礎條件。對三葯聯合方案，陳功教授通過回顧目前三藥方案在治療應答和R手術切除率上展現其優勢的臨床數據分析後指出，儘管臨床應答率較高，但三藥方案的安全性和耐受性在一定程度上限制了其應用。其次，三葯聯合式的治療模式，也限制了後續治療的餘地和空間。國內對三葯轉化的治療開展相對謹慎，陳教授建議在合適的患者中大膽嘗試，以積累經驗。
在專家討論環節，大部分專家對三葯治療模式的態度均持謹慎態度，指出對腎功能損傷、粒缺性發熱、重度骨髓抑制、重度腹瀉、肺功能和肝毒性等不良反應的監測與管理，是三葯治療中必須考量和處理的問題。此外，對三葯組合是三葯化療、還是雙葯化療聯合分子靶向治療之間孰優孰劣的問題，目前尚無頭對頭的臨床研究結果來回答。
3．全程新輔助治療（total neoadjuvant therapy，TNT）與觀察等待（watch and wait，簡稱WW）策略在局部進展期直腸癌綜合治療中的定位：局部進展期直腸癌的治療模式也是近年來進展最快的領域之一，在"新輔助放化療"標準模式下，臨床完全緩解患者的非手術治療模式"WW"越來越受關注，近年漸漸演變出最新的"全程新輔助治療"即TNT模式，也就是將放療、化療全部移到手術前來做，爭取最大化的腫瘤退縮，爭取更多的完全緩解患者，提高療效，保全更多的器官功能，甚至不再手術，則是今年結直腸癌研究領域的熱點話題。北京大學腫瘤醫院李明教授作引導發言，從近10多年來NCCN指南的演進，概述了局部進展期直腸癌中整體治療布局的變遷，指出放療、化療的地位，從術後逐漸向術前推進；TNT策略也是基於該大背景下而提出的。他列舉了今年ASCO會議報道的MSKCC、FOTAC研究，均是基於TNT理念設計的臨床研究。北京腫瘤醫院顧晉教授等也在TNT策略上作了大量的工作和探索。
與會專家還討論了TNT後的治療模式，對獲得臨床完全緩解（cCR）的患者是進行WW還是行外科手術，存在一定爭議。從疾病的最終轉歸上，目前的臨床數據顯示，兩者之間並無明顯差異，這就使部分患者、特別是保肛需求強烈的患者避免了毀損性手術。初步結果看似可喜，但cCR不等於病理完全緩解（pCR），兩者的評判標準及其關係，如何把握WW的指征等，均是值得繼續探討的問題。此外，對TNT治療應設計多大的強度，包括放療範圍、劑量、化療方案選擇等，均值得更進一步及細緻的研究來證實。TNT後的手術切除範圍也是爭議焦點之一，是常規的全直腸系膜切除術還是相對範圍較小的局部切除，目前只有有限的臨床研究數據，亟待進一步積累更多的臨床數據與最終轉歸數據。
參考文獻(略)
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