脊柱轉移瘤患者的預後評估
骨科臨床與研究雜誌2017年 第2卷 第6期
文章作者：
蔡震宇 湯小東 郭衛
作者單位：
北京大學人民醫院骨與軟組織腫瘤治療中心
無論是在發達國家還是發展中國家，惡性腫瘤仍然是目前導致患者死亡的主要原因[1]。骨是惡性腫瘤轉移的常見部位，其中以脊柱轉移最為多見。脊柱轉移瘤(metastatic spine tumors，MST)造成的轉移性脊髓壓迫(metastatic spinal cord compression，MSCC)可引起疼痛、病理性骨折、脊柱不穩、高鈣血症等病症，導致神經功能障礙甚至癱瘓，此時需積極干預治療。另外，對於存在骨折及脊髓壓迫高危風險的患者，治療方式的選擇對患者的預期生存時間也尤為重要。目前，臨床上多採用Tokuhashi修正評分、Tomita改良評分及Bauer評分等經典預後評分系統對MST患者的預後進行評價，但有研究結果顯示，上述評分系統不能很好地預測MST患者的生存時間，也不能很好地提示MST患者是否可以從手術中獲益。基於此，本研究在回顧MST經典預後評估系統的同時，結合目前針對特定腫瘤新開發或改良的評分系統以及新發現的預後影響因素，對MST預後評估的研究現狀進行綜述，以期為MST患者生存時間的預測及合理治療方式的選擇提供參考。
一、MST經典預後評分系統
1.Tokuhashi評分與Tokuhashi修正評分系統：
1990年，Tokuhashi等[2]基於64例MST患者的研究，提出了一項評分系統來預測患者的預期生存時間，並根據得分推薦治療方案。該評分系統包括6個因素：全身情況；脊柱外骨轉移灶數目；受累脊椎數目；主要臟器轉移灶能否切除；原發腫瘤部位；癱瘓情況。每個因素對應一個分數段(即0～2分)，總分12分。得分與預期生存時間相關：得分≥9分，預期生存時間≥12個月；得分為6～8分，預期生存時間lt;12個月；得分≤5分，預期生存時間僅3個月或更短。該研究作者推薦：得分≥9分的患者予以病灶切除手術，得分≤5分的患者予以姑息手術。
2005年，Tokuhashi等[3]基於164例接受手術治療和82例接受保守治療的MST患者的研究，對之前的評分系統進行了修正。在修正後的評分系統中，原發腫瘤部位的評分更加細化，原發腫瘤部位分值的權重由之前的2分增加至5分，其餘5項評分未改變，總分由之前的12分增加至15分。Tokuhashi修正評分系統如下：全身情況：差，0分；中等，1分；良好，2分。脊椎外骨轉移灶數目：≥3個，0分；1～2個，1分；0個，2分。受累脊椎數目：≥3個，0分；2個，1分；1個，2分。主要臟器轉移灶能否切除：不能切除，0分；可以切除，1分；無轉移灶，2分。原發腫瘤部位：腫瘤原發於肺、食管、胃、小腸、膀胱及胰腺，0分；肝、膽囊或原發灶不明，1分；淋巴、結腸、卵巢及尿道及其他部位，2分；腎與子宮，3分；直腸，4分；甲狀腺、乳腺及前列腺，5分。癱瘓情況：完全癱瘓(A或B級)，0分；不完全癱瘓(C或D級)，1分；未發生癱瘓(E級)，2分。其中，全身情況根據Karnofsky功能評分確定，骨轉移灶數量以全身核素骨掃描結果為準，內臟轉移情況由頭部CT，胸腹部CT或超聲檢查結果確定，癱瘓情況通過Frankel神經功能評分確定。Tokuhashi修正評分系統中，總分0～8，9～11，12～15分提示患者的預期生存時間分別為lt;6，6～12，gt;12個月。對於預期生存時間≥6個月的患者予以手術治療常取得較好的療效。
2.Tomita評分與Tomita改良評分系統：
2001年，Tomita等[4]基於67例MST患者的研究，提出了以風險比為評估分值的MST預後評分方法。該研究結果顯示，原發腫瘤部位及惡性程度、內臟轉移情況以及骨轉移數量是MST患者重要的預後因素，根據3項重要預後因素風險比的計算結果評估患者的預後：原發腫瘤部位及惡性程度：原發於乳腺、甲狀腺及前列腺等生長較為緩慢的惡性腫瘤，1分；原發於腎與子宮等生長較快的惡性腫瘤，2分；原發於肺、肝、胃及腸等生長較快的惡性腫瘤或原發灶不明確者，4分。內臟轉移情況：無內臟轉移灶，0分；內臟轉移灶可通過手術、介入等方法治療，2分；內臟轉移灶無法治療，4分。骨轉移情況：單發或孤立脊柱轉移灶，1分；多發骨轉移，包括單發脊柱轉移灶伴其他骨轉移和多發脊柱轉移伴或不伴其他骨轉移，2分。骨轉移灶數量根據全身核素骨掃描結果確定。該評分系統分為4組：A組，2～3分，外科治療以長期局部控制MST為目的，預期生存時間較長，一般超過2年，推薦行廣泛或邊緣切除術；B組，4～5分，外科治療以獲得中期的局部控制為目的，推薦行邊緣或病變內切除術；C組，6～7分，預期生存時間約12個月，推薦行姑息性手術；D組，8～10分，推薦行支持治療。
2009年，Kawahara等[5]對各組的預期生存時間進行了細化，並提出了Tomita改良評分系統：A組，預期生存時間超過2年；B組，預期生存時間1～2年；C組，預期生存時間6～12個月；D組，預期生存時間不足3個月。而治療方式的推薦選擇與之前描述相一致。
3.Bauer評分系統：
1995年，Bauer和Wedin[6]基於241例伴有脊柱與四肢骨轉移瘤患者的研究，得出骨轉移瘤患者的預後受以下因素影響：無內臟轉移；無病理性骨折；為孤立性骨轉移；未發生肺癌；腫瘤類型為乳腺癌、腎癌、淋巴瘤或漿細胞瘤。該研究發現滿足上述4項及以上的患者1年生存率為50%，滿足上述2或3項的患者1年生存率為23%，其他患者預期生存時間不超過6個月。但若出現病理性骨折，表明腫瘤骨轉移已發展為終末階段，這也意味著抗腫瘤治療的失敗。
2008年，Leithner等[7]基於69 例MST患者的前瞻性研究結果顯示，Bauer評分以及不含病理性骨折因素的改進型Bauer評分與脊柱轉移腫瘤患者的預後較為相符。但改進型Bauer評分是否適用於更多特定腫瘤患者的預後評估仍需臨床進一步探討。
4.van der Linden評分系統：
2005年，van der Linden等[8]基於342例無神經壓迫癥狀的患者的前瞻性隨機放射治療研究，提出了如下評分系統：通過Karnofsky功能評分確定自身情況：差，0分；中等，1分；良，2分。主要臟器轉移灶: 無，0分；有，1分。原發腫瘤部位：乳腺，3分；前列腺，2分；肺，1分；其他部位，0分。總分分別為0～3，4～5及6分時，表示患者的預期生存時間對應為3，6及18.7個月以上。由於該研究樣本主要來源於無神經壓迫癥狀且未行手術治療的MST患者，適用性較差，目前已很少使用。
5.Oswestry脊柱風險指數：
2003年，Balain等[9]對199例MST患者開展了比較Tokuhashi修正評分、Tomita評分以及改進型Bauer評分3個系統效能的前瞻性研究，並篩選出預後強相關性因素，建立了Oswestry脊柱風險指數(Oswestry spinal risk index，OSRI)評估系統。該系統由原發腫瘤病理(primary tumor pathology，PTP)和患者一般情況(general patient condition，GC)2個因素構成，計算公式為OSRI=PTP+(2-GC)。其中，PTP及GC分別為Tokuhashi修正評分中的原發腫瘤部位及患者全身情況，PTP與Tokuhashi修正評分中的原發腫瘤部位取值相反，而GC與之一致。得分為1，2～3，4～5，6，7分表示中位預期生存時間分別為23，6，4，2及1個月。
6.Sioutos評分系統：
1995年，Sioutos等[10]基於109例胸椎轉移瘤患者的研究，認為原發腫瘤的解剖學位置、下肢肌肉力量、腫瘤侵襲範圍、胸椎轉移瘤侵襲胸椎節段數以及年齡均是影響MST患者預後的因素。其中，下肢肌肉力量包括可以行走、不可行走及大小便失禁3組；腫瘤侵襲範圍包括僅在原發灶和胸椎及更多轉移灶2組；胸椎轉移瘤侵襲胸椎節段數包括單節段和多節段2組；年齡包括lt;55，55～64，gt;64歲3組。根據上述預後因素可得出3個負面評價因素：術前下肢肌力lt;3級；肺癌或結腸癌；腫瘤侵犯多個椎體。據此評價患者的預期生存時間：無負面因素，1個負面因素，2個負面因素，3個負面因素，具備2個及以上負面因素的MST患者預期生存時間較短，這類患者即使採用根治性手術獲益也不顯著。
二、特定腫瘤的評分系統
同一患者採用不同的評分系統會得到不同的結果，得到的預期生存時間也會不同，從而建議的治療策略也將相互矛盾。因此，多數學者建議應建立針對特定腫瘤的預後評分系統。
1.前列腺癌MSCC患者預後的評分系統：
2012年，Crnalic等[11]基於68例前列腺癌MSCC患者的預後研究，建立了一個全新的評分系統來評估前列腺癌MSCC患者的預後。該評分系統包括4個因素：激素依賴狀態：依賴，2 分；不依賴，0分。術前Karnofsky評分：≥80分，2分；70～80分，1分；≤70，0分；內臟轉移情況：無，2 分；有，0 分；術前前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)水平：激素依賴組，1分。激素抵抗組，lt;200 ng/L，1分；≥200 ng/L，0分。累計0～1分為A組，累計2～4分為B組，累計5～6分為C組，A，B，C組中位生存期分別為3，16，61.7個月(C組中仍有半數患者存活)。該評分系統不僅精簡了影響因素且便於操作，還與前列腺癌MST患者術後生存時間更為相關。
2.鼻咽癌MST患者的預後改良評分系統：
2014年，Kumar等[12]對87例鼻咽癌MST患者的臨床資料進行了回顧性研究。在Tokuhashi修正評分中，鼻咽癌本應按照其他腫瘤組類型，在原發腫瘤部位因素中取2分。但該研究發現，將鼻咽部視為預後良好的原發腫瘤部位(即取5分時)，預後效能更佳。因此，該項研究在Tokuhashi修正評分上進行改良，提出了針對鼻咽癌MST的預後評分系統，即原發腫瘤部位評分時應取5分。
3.OSRI在肺癌MST中的探索：
2016年，Tan等[13]基於180例肺癌MST患者的回顧性研究，認為OSRI得分越高預後越好，且不同亞組在預測生存期時具有一定的作用，但對肺癌MST的預期生存時間的評估尚不明確。這可能與未將原發腫瘤相關的特異指標和新的治療方式應用考慮在內有關。因此，對肺癌脊柱轉移瘤的預後評估還需繼續探索，以指導臨床選擇合適的治療方案。
4.宮頸癌骨轉移的預後評分系統：
2016年，Matsumiya等[14]針對宮頸癌骨轉移患者建立了預後評分系統，指出影響宮頸癌骨轉移患者的預期生存時間的因素包括：是否發生骨外轉移；是否有放射治療或化學治療史；是否為多發骨轉移；美國東部腫瘤合作組(Eastern Cooperative Group，ECOG)制定的簡化身體體能活動狀況評分是否為3～4分；發生骨轉移的時間是否少於12個月。每項計0或1分，合計5分。分值越高，預期生存時間則越短。
三、新發現的MST預後影響因素
1.表皮生長因子受體抑製劑和血管內皮生成因子抑製劑：
在一些實體腫瘤中存在高表達或異常表達的表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)，是表皮生長因子細胞增殖和信號傳導的受體。腫瘤細胞的增殖、血管生成、腫瘤侵襲、轉移以及細胞凋亡的抑制均與EGFR有關。EGFR的酪氨酸激酶抑製劑通過抑制腫瘤血管的形成來抑制腫瘤進展[15]。吉非替尼不僅可明顯延長患者的無進展生存時間，還能延長全身情況較差患者的總生存時間，目前已成為EGFR陽性非小細胞肺癌患者的臨床一線化療藥物[16-17]。另外，吉非替尼可抑制骨吸收，可明顯緩解MST患者的疼痛，並誘導形成正常骨[18]。
血管內皮生成因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)調控血管的生成，與腫瘤的發生、發展及轉移密切相關。VEGF受體的單克隆抗體不僅可以通過抑制VEGF信號轉導通路來阻斷腫瘤內血管的生成，還可誘導現存的血管「正常化」，有利於靶向藥物作用於腫瘤組織。另外，VEGF受體的單克隆抗體還能使已形成的腫瘤血管發生退化，切斷腫瘤細胞的營養供給，從而抑制腫瘤的生長和轉移[19]。研究報道，對HER-2陽性乳腺癌患者應用分子靶向藥物帕托珠單抗和曲妥珠單抗，無轉移生存率和總生存率均有提高[20]。貝伐單抗、西妥昔單抗等VEGF抗體對結直腸癌患者也有一定的療效[21-22]。另外，抗VEGF不僅影響MST患者的生存時間，而且還可能影響Tokuhashi評分中的Karnofsky功能狀態及其他部位轉移情況等，故Tokuhashi修正評分已不能很好地滿足MST患者的預後評估。
2.雙磷酸鹽：
雙磷酸鹽是內生性焦磷酸鹽的同分異構體，以唑來膦酸為代表。雙磷酸鹽被破骨細胞選擇性吸收，進而選擇性抑制破骨細胞活性，使破骨細胞凋亡，達到減輕骨疼痛及降低骨相關事件(skeletal related events，SREs)發生風險的目的[23]。雙磷酸鹽應作為防止惡性腫瘤骨轉移SREs的基礎用藥，臨床應用時應遵循早期、長期、規律的原則[24]。
Scagliotti等[25]基於702例非小細胞肺癌患者的研究，發現使用狄諾塞麥和唑來膦酸治療非小細胞肺癌可抑制破骨細胞介導的骨質吸收及腫瘤引起的骨溶解，患者生存時間延長1.4個月。Bosch-Barrera等[26]研究結果表明，雙磷酸鹽類藥物不僅可以降低骨轉移引起的骨骼併發症的發生率，而且也可以在多個腫瘤中發揮抗腫瘤活性。
3.介入栓塞：
經導管動脈化學栓塞或動脈栓塞技術在骨轉移患者中的應用，可有效緩解患者的疼痛，但對患者生存時間的影響尚不明確。Koike等[27]研究結果表明，經導管動脈化學栓塞或動脈栓塞技術具有侵入性小、可重複、有效和快速等優勢，對於有癥狀的骨轉移瘤患者較為合適。
4.原發腫瘤的特異性指標：
判斷患者預後的獨立危險因素時還應考慮腫瘤的病理分級，常規血清學指標以及特異性腫瘤標誌物等。Tatsui等[28]基於267例手術治療的腎癌患者的研究，發現患者的術後生存時間受腎癌病理分級影響。James等[29]和Solomayer等[30]研究結果顯示，雌激素受體(estrogen receptor，ER)和孕激素受體(progestrone receptor，PR)的表達影響乳腺癌骨轉移患者的預後。
Albain等[31]運用COX模型分析了美國西南腫瘤協作組的患者資料庫，發現血清乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)水平正常的非小細胞肺癌患者預後較好。Chen等[32]研究結果顯示，LDH對肝癌MST的患者有一定預後價值。Brundage等[33]認為血清白蛋白水平是影響非小細胞肺癌預後的因素。Ogihara等[34]發現血清白蛋白水平是影響肺癌MSCC的預後因素，而血清鈣水平亦影響肺癌MST患者的預後。Crnalic等[11]基於前列腺癌MSCC患者的研究發現術前PSA水平影響前列腺MSCC患者的預後。
隨著醫療水平的不斷發展，MST經典預後評分系統也逐漸完善，為進一步提高評估結果的準確性，本文作者建議對每一種由實體腫瘤造成的MSCC進行獨立評分。分子靶向藥物在臨床的應用，使MST患者的預期生存時間逐漸延長，但因為目前保守評分的限制使MST患者未接收手術治療。因此，臨床應綜合考慮靶向藥物、雙磷酸鹽藥物、血清學特異性等因素，這將使MST患者生存時間的預測更加準確，進而更合理地指導治療方式的選擇。
參 考 文 獻（略）
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