基於 HPV 檢測的自取樣方法是子宮頸癌篩查的可行之路

當前子宮頸癌仍然是嚴重威脅我國女性健康的惡性腫瘤，2015 年我國子宮頸癌新發病例9.89萬，死亡病例3.05 萬。基於已知高危型人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染與子宮頸癌的發生密切相關，以及HPV 檢測技術的高敏感性、高陰性預測值及客觀性，HPV 檢測作為篩查方法已經成為子宮頸癌篩查的主要方法之一。」

1自取樣標本檢測HPV 方法的確立

基於HPV 檢測方法的高敏感性，是否可以通過女性受檢者自己經陰道取樣獲取的陰道宮頸脫落細胞，即自取樣標本（self-sampling）進行HPV檢測來完成篩查，成為人們關注的問題。最早由Wright 等（JAMA，2000）提出並進行了對35~65歲女性自取樣的研究，但因其篩查敏感性遠低於醫生取樣而限制了推廣應用。多年來，各國學者持續探索並改進自取樣方法，包括各種經陰道取樣器的改進，以期望提高自取樣篩查的敏感性。中美學者共同進行了多年關於自取樣方法的研究，包括改進經陰道取樣器，以及經過用多種HPV檢測法的嘗試，發現陰道取樣器取材不是主要問題，而是當應用以 PCR 為基礎的HPV檢測技術，以高通量質譜飛行 HPV 基因分型檢測技術（MALDITOP-MS）進行HPV 檢測的自取樣篩查方法得到了和醫生取材相似的敏感性結果。隨後在進行了大樣本人群前瞻性研究後，得出應用PCR 檢測技術，進一步證實應用MALDI-TOP-MS 進行HPV檢測的自取樣篩查方法可以達到與醫生取樣同樣的高敏感性。相關論文被美國癌症學會（ACS）、陰道鏡與宮頸病理學會（ASCCP）和臨床病理學會（ASCP）聯合發布的《宮頸癌預防與早期診斷指南（2012 年版）》作為研究動向所引用，使自取樣宮頸癌篩查很快成為研究的熱點。

研究者們進一步採用多種基於PCR 的HPV 檢測技術對深圳地區2010 例人群進行同步檢測，包括對HPV 進行準確分型的第二代基因測序技術（SeqHPV，BGI Shenzhen，China）， 可 分 別 報 告HPV16/18 亞型與其餘12 種高危亞型感染的Cobas4800 HPV 檢 測 技 術 (Cobas HPV,Roche MolecularSystems，USA) 和HPV 分型定量檢測技術（BMRTHPV，BioPerfectus Technologies Taizhou，China)。結果這三種基於PCR 的HPV 檢測技術用於自取樣篩查，檢出CIN2 及以上級別病變的敏感性分別為92.86%、94.04% 和95.24%，三種檢測技術之間差異無統計學意義，與醫生取樣的Cobas 4800 HPV檢測敏感性（95.24%）比較差異亦無統計學意義（P >0.05）。這三種HPV 技術檢測自取樣本，檢出CIN3 及以上級別病變的敏感性均為96%，其與醫生取樣Cobas 4800 HPV 檢測敏感性（98%）比較差異無統計學意義（P >0.05）。大量大樣本人群前瞻性研究得出了應用PCR 檢測技術可以達到與醫生取樣同樣的高敏感性，明確了自取樣方法在宮頸癌篩查中的意義。隨後，國內外大量臨床研究均證實影響自取樣標本進行HPV 檢測敏感性最關鍵的因素是選擇適宜的PCR 技術進行HPV 檢測。一項針對包括了我國研究在內的15 萬例婦女的36個自取樣臨床研究薈萃分析表明，以捕獲雜交信號方法（HPV HC2）檢測自取樣標本的HPV，篩查結果無論是敏感性或特異性均低於醫生取樣，然而當採用基於PCR 的HPV 檢測技術後，比較女性自取樣和醫生取樣檢測結果，發現檢出CIN2 及以上級別病變的敏感性相同。

為了便於保存與轉運由篩查者自己獲取的樣本，研究人員探討了用於標本保存的固體載體—DNA 樣本保存卡用於自取樣的效果。採用SeqHPV 與Cobas 4800 HPV 檢測技術同步檢測常規液體保存的醫生採集樣本和自取樣標本與採用固體轉運卡保存的自取樣本，結果塗布在固體樣本保存卡的樣本與液體保存的醫生取和自取樣本檢出CIN2 和CIN3 及以上級別病變的檢出率差異無統計學意義。固體形式的樣本儲存為自取樣篩查郵寄標本，提供了方便條件。對自取樣陽性者的分流建議：① 用宮頸液基細胞學進行分流，對≥ CIN3 的敏感性與特異性分別為83.0% 和95.2%；② 用 HPV16/18 亞型分流，對≥ CIN3 的的敏感性和特異性分別為53.9%和97.7%； ③ 用 HPV16、18、31、33、45、52 和58 等7 種常見高危亞型分流，敏感性和特異性分別是92.2% 和90.4%。故對自取樣陽性者，以檢測HPV16/18 亞型作為分流；或對自取樣為HPV16/18以外 12 種亞型陽性者，行液基細胞學檢查分流，或以細胞學聯合HPV 檢測分流，均可在保持高敏感性的基礎上減少陰道鏡有創性檢查。

2自取樣方法的優勢

受檢者自取樣篩查具有簡便易行、篩查效率高的優點，並易被各種文化、宗教背景的人群所接受。自取樣不受地點、時間的影響，不用專門到體檢中心去篩查，在提高篩查覆蓋率方面具有巨大的潛力。自取樣方法對於生活節奏快無暇顧及自身體檢，以及沒有時間到醫院挂號排隊的城市職業女性大大地節約了時間，並避免了接受婦科檢查的不適；對於經濟不發達地區與醫療資源匱乏的地區的婦女也解決了篩查問題。

3探討

雖然宮頸癌篩查技術早已成熟，但在我國如何實現更高的覆蓋率，特別是如何提高邊遠經濟不發達地區篩查覆蓋率依然是未能解決的問題。

研究者運用自取樣技術建立了由社區工作者自主實施的社區篩查模式、針對篩查對象集中授課的組織模式與網路模式篩查 的探討，證實在網路與信息化高度發達的今天，可以通過互聯網方便快捷地進行宮頸癌防治知識的宣傳、組織募集篩查人群、篩查者註冊登記、向參加篩查者教授自取樣方法；醫療機構（或體檢中心）通過授權互聯網，向參加篩查婦女寄送自取樣器與自取樣標本回寄而完成篩查，通知受檢者篩查結果，以及針對篩查陽性者到醫院進一步完成診斷與治療的醫學指導等。

自取樣篩查創新模式使傳統的醫生取樣宮頸癌篩查中工作量最大的篩查人群組織、信息收集、獲取檢測樣本等工作交由所在社區或藉助網路途徑完成。在這一模式下，婦女在自己家中取樣、郵寄標本，大大地增加了參加篩查的便捷性，節省了篩查成本，使篩查覆蓋應篩查的人群，解決了技術力量不足，使低資源地區開展篩查成為可能。

基於 HPV 檢測的自取樣宮頸癌篩查敏感性上的突破，尤其是在此基礎上成功地探索了自取樣創新篩查模式，開創了子宮頸癌防治史上前所未有的新局面，這一成就被美國克里夫蘭醫學中心評為2017 年影響人類未來的10 大醫學創新成果。目前，自取樣篩查在世界範圍內迅速得到廣泛的應用，英國、澳大利亞與歐盟等多國政府已將自取樣篩查作為未經常參加篩查婦女的首選初篩方案，並納入全民醫療保障計劃。自取樣篩查將有效地解決宮頸癌篩查覆蓋率的難題，結合HPV 疫苗的使用和早診早治等綜合措施有望預防以致最終減少或消除宮頸癌。

doi:10.13390/j.issn.1672-1861.2018.01.001

參考文獻：【略】

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