韓家淮組揭示細胞壞死過程中 RIP3 介導的代謝調控機制及作用

過去對於細胞凋亡（apoptosis）的研究非常之多，其發生的分子機理研究得比較透徹。近年來，許多研究表明，細胞壞死（necrosis）和細胞凋亡一樣也是細胞程序性死亡的一種方式，主要包括程序性細胞壞死（necroptosis）、細胞焦亡（pyroptosis）【1-3】和鐵依賴死亡（ferroptosis）【4】等方式。而由RIP3（receptor interacting protein kinase 3）和 MLKL（mixed lineage kinase domain-like protein）介導的的程序性細胞壞死是目前研究得比較清楚的一種細胞壞死途徑【5,6】。

韓家淮院士從Scripps研究所全職回廈門大學任職後主要圍繞細胞壞死的分子機製做了大量的研究工作。2009年韓家淮課題組在Science上發表論文，揭示了RIP3介導的 ROS 產生在壞死過程中具有重要作用，研究還表明了細胞糖原代謝及谷氨醯胺代謝參與細胞壞死過程【7】，然而 ROS 的具體產生機制還不完全清楚。

1月23日，Nature Cell Biology雜誌在線發表了廈門大學韓家淮教授課題組題為「RIP3 Targets Pyruvate Dehydrogenase Complex to Increase Aerobic Respiration in TNF-induced Necroptosis」的研究成果，揭示了在 TNF 刺激下RIP3 通過磷酸化激活丙酮酸脫氫酶複合體 （PDC），促進細胞耗氧及 ROS 產生，增強壞死小體形成的分子機制。

丙酮酸脫氫酶複合體（PDC）是細胞糖代謝過程中的關鍵酶，由 PDC E1α，E1β， E2 及 E3 亞基組成。PDC 催化丙酮酸生成乙醯輔酶A而進入三羧酸循環，是連接糖酵解與線粒體呼吸的橋樑。現有研究表明 PDC 的活性由 E1 α 亞基的磷酸化水平調控，而 PDC 的活性異常與細胞衰老，及癌症、糖尿病、心臟病等多種疾病相關。

在這項研究中，研究人員發現，在 TNF 刺激下，RIP3 可直接與 PDC 相互作用並磷酸化其 E3 亞基的 T135 位點 ，該位點的磷酸化導致 PDC 的活性上升，從而促進細胞耗氧及 ROS 的產生。ROS 通過氧化 RIP1 上的關鍵半胱氨酸而增強其激酶活性，從而正反饋增強壞死小體的形成（下圖）。

RIP3通過調控丙酮酸脫氫酶複合體PDC的活性導致ROS的產生從而誘導細胞程序性壞死的示意圖。

該研究工作發現了受 RIP3 調節的新底物，揭示了 PDC 活性的全新調控方式，並全面探討和驗證了細胞壞死過程中 RIP3 介導的代謝調控機制及作用。此外，由於 PDC 活性與多種生理過程及疾病相關，該研究成果可能在相關疾病研究過程中具有重要意義。

據悉，博士研究生楊鎮滔為該論文的第一作者，碩士研究生王燕為第二作者，韓家淮教授為本文通訊作者。

參考文獻：

1、Shi, J., Zhao, Y., Wang, K., Shi, X., Wang, Y., Huang, H., ... & Shao, F. (2015). Cleavage of GSDMD by inflammatory caspases determines pyroptotic cell death.Nature, 526(7575), 660-665.

2、Kayagaki, N., Stowe, I. B., Lee, B. L., O』Rourke, K., Anderson, K., Warming, S., ... & Vishva M. Dixit. (2015). Caspase-11 cleaves gasdermin D for non-canonical inflammasome signalling.Nature, 526(7575), 666-671.

3、He, W. T., Wan, H., Hu, L., Chen, P., Wang, X., Huang, Z., ... & Han, J. (2015). Gasdermin D is an executor of pyroptosis and required for interleukin-1β secretion.Cell research, 25(12), 1285-1298.

4、Stockwell, B. R., Angeli, J. P. F., Bayir, H., Bush, A. I., Conrad, M., Dixon, S. J., ... & Noel, K. (2017). Ferroptosis: a regulated cell death nexus linking metabolism, redox biology, and disease.Cell, 171(2), 273-285.

5、Sun L, Wang H, Wang Z, et al. Mixed lineage kinase domain-like protein mediates necrosis signaling downstream of RIP3 kinase.Cell2012; 148:213–227.

6、Zhao J, Jitkaew S, Cai Z, et al. Mixed lineage kinase domain-like is a key receptor interacting protein 3 downstream component of TNF-induced necrosis.Proc Natl Acad Sci USA2012; 109:5322–5327.

7、Zhang, D. W., Shao, J., Lin, J., Zhang, N., Lu, B. J., Lin, S. C., ... & Han, J. (2009). RIP3, an energy metabolism regulator that switches TNF-induced cell death from apoptosis to necrosis.Science, 325(5938), 332-336.

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