腸道菌群失調可增加腦卒中風險

近年來，越來越多研究發現腸道菌群失調不僅與胃腸道疾病等密切相關，其在內分泌代謝性疾病，如肥胖、胰島素抵抗及動脈粥樣硬化的病理過程中也起著重要作用。本文綜述了腸道菌群失調對慢性代謝性疾病及腦卒中發病過程的影響及其作用機制，為腦卒中的預防和治療提供新的思路，腸道菌群有可能成為腦卒中治療的新靶點。

腸道菌群失調促進動脈粥樣硬化

研究發現，動脈粥樣硬化患者與年齡、性別匹配的健康對照組相比，其腸道內柯林斯菌屬(Collinsella)明顯增多，而健康對照組人群中腸道富含羅氏菌屬(Roseburia)和真桿菌屬(Eubacterium)。通過分析微生物的功能組學發現，動脈粥樣硬化患者腸道菌群富含編碼肽聚糖合成的基因，肽聚糖是細菌細胞壁的主要成分，可能通過激活機體免疫系統和中性粒細胞引起動脈粥樣硬化。而且其血清中β-類胡蘿蔔素減少，流行病學調查研究證明β-類胡蘿蔔素可減少心血管病風險。Koren等研究發現，動脈粥樣硬化斑塊中發現細菌DNA，其中一些細菌種類是動脈粥樣硬化斑塊和口腔、糞便中共有的，提示斑塊中的細菌很可能來源於口腔或者腸道。進一步研究證實，動脈粥樣硬化斑塊中細菌DNA含量與心血管病危險因素相關，比如血清中低密度脂蛋白膽固醇。將動脈粥樣硬化易患性小鼠糞便移植到動脈粥樣硬化抵抗性小鼠腸道後，後者發生動脈粥樣硬化，且其血清中TMAO水平增加，說明動脈粥樣硬化易患性可經糞便菌群移植而傳遞。

飲食中的磷脂醯膽鹼、膽鹼和L-肉鹼經腸道菌群分解代謝生成TMA，再經肝臟黃素單加氧酶氧化可產生TMAO。在調整了傳統心血管病危險因素之後，血液中TMAO含量與主要不良心血管事件風險仍明顯相關。TMAO可抑制膽固醇逆向轉運，影響腸道和肝臟脂質代謝，還可激活巨噬細胞，促使血管壁中泡沫細胞積累，增加動脈粥樣硬化。腸道菌群除了代謝產生TMAO對機體產生不利影響外，其細胞壁成分，如脂多糖和肽聚糖可通過激活免疫系統加重血管壁炎症、促進動脈粥樣硬化。之前認為腸道細菌與免疫系統相互作用主要發生在腸道，但是近來研究表明少量細菌進入血液循環後可引起全身慢性低度炎症，這種全身性慢性炎症改變在許多慢性代謝性疾病，如肥胖、T2DM和動脈粥樣硬化中普遍存在。微生物激活固有免疫系統促進炎性反應、抑制膽固醇逆向轉運，同時加重胰島素抵抗、高脂血症和血管炎症。而血管內皮炎症是動脈粥樣硬化的重要環節。總之，腸道菌群代謝產物TMAO可通過多種機制促進動脈粥樣硬化，其細菌壁成分脂多糖和肽聚糖可通過激活機體免疫系統，誘發全身性慢性炎症加重血管壁炎症和動脈硬化。

腸道菌群失調與腦卒中

高血壓、肥胖、糖尿病及動脈粥樣硬化是腦卒中的獨立危險因素，血小板激活和高凝狀態在血栓形成中發揮著重要作用。腸道菌群失調及其內毒素、代謝產物在肥胖、糖尿病及動脈粥樣硬化的病理生理過程中發揮著重要作用。除此之外，越來越多的研究表明，腸道菌群失調與腦卒中也密切相關。

腸道和中樞神經系統之間有著極為密切又複雜的聯繫。腸道菌群對中樞神經系統的發育和正常的生理功能起著重要作用。研究發現，無菌小鼠不能形成正常的免疫系統和血腦屏障。使用抗生素抑制腸道菌群後，小鼠腦組織內小膠質細胞的結構和功能受到破壞。腸道微生物可通過神經、免疫和內分泌等機制參與中樞神經系統的發育及生理功能，同時，中樞神經系統可通過調節腸動力和腸道內分泌系統影響腸道微環境，還可以通過腸道神經系統調節腸黏膜免疫應答。總之，腸道和中樞神經系統之間通過多種複雜的機制相互作用、相互影響。

越來越多研究發現腸道菌群與中樞神經系統疾病存在密切關聯，如帕金森病、阿爾茨海默病、多發性硬化、抑鬱症等。此外，一些動物實驗和臨床研究已經初步證明腦卒中和腸道菌群失調存在相關性。但是關於腦卒中與腸道菌群的研究卻仍處於起步階段，尤其是臨床研究數據，其相關報道屈指可數。Jandzinski研究發現，將年老小鼠的菌群移植給局灶性腦缺血小鼠後，與對照組相比，其功能預後更差，其具體機制尚未闡明。腦卒中後，小鼠腸道的消化球菌科(Peptococcaceae)和普雷沃菌科(Prevotellaceae)的含量變化與梗死嚴重程度相關。此外，對小鼠進行局灶性腦缺血處理後，其腸道(盲腸)去甲腎上腺素釋放增加，分泌黏蛋白的細胞和杯狀細胞數目減少。去甲腎上腺素的含量增加以及杯狀細胞的功能改變直接影響腦卒中後腸道菌群的結構和功能。糖尿病小鼠雙側頸總動脈缺血再灌注腦損傷後，給予小鼠丁酸梭菌(Clostridium butyricum)，其預後較對照組更好。丁酸梭菌可減少神經功能損傷，增強認知功能。一個最近研究發現，重症腦梗死後腸道菌群結構改變，卒中後菌群失調誘導促炎性免疫應答。通過菌群移植恢復正常菌群後，可改善卒中預後。一些臨床研究也有類似發現。Swidsinski等研究發現，急性腦卒中患者腸道中羅氏菌屬(Roseburia)、擬桿菌屬(Bacteroides)以及柔嫩梭菌群(Faecalibacterium prausnitzii)的比例減少。但是菌群失調與腦卒中的因果關係尚未闡明，根據目前的研究現狀，我們認為腸道菌群更重要的作用機制是促進疾病的病理過程，影響動脈粥樣硬化斑塊形成。動脈粥樣硬化是腦卒中的重要危險因素。研究已證實，癥狀性動脈粥樣硬化與腸道菌群改變有關。一項臨床研究比較了無癥狀性動脈粥樣硬化、短暫性腦缺血發作和腦卒中患者腸道菌群差異以及血漿TMAO水平。研究者發現，在無癥狀性動脈粥樣硬化組，其血漿TMAO水平及菌群組成與有無頸動脈粥樣硬化斑塊無關。但是，短暫性腦缺血發作和腦卒中組與無癥狀性動脈粥樣硬化組相比，其菌群組成及血漿TMAO含量差異有統計學意義。

腦卒中後腸道菌群失調，紊亂的腸道功能及其菌群可影響腦卒中預後。它通過菌群移位、腸道細菌代謝產物及其免疫調節等多種機制影響腦卒中結局。腦卒中後腸動力減弱、腸道通透性增加，腸道菌群移位進入腸外器官，引起局部和全身感染。來源於腸道菌群的內毒素，如脂多糖和肽聚糖經高通透性的腸壁入血，激活機體固有免疫應答，加重炎性反應。這種感染和炎症對腦卒中預後不利。腸道菌群的某些代謝產物(如SCFAs)和腸道激素(如胃飢餓素和瘦素)也可通過某種機制對中樞神經系統產生影響。除此之外，腸道菌群可通過調節免疫細胞和炎性因子來影響腦卒中預後。Swidsinski等研究發現急性腦損傷後結腸出現一過性炎症，某些種類細菌突然消失。腦卒中24 h後，小鼠腸道派爾集合淋巴結系統T細胞和B細胞的數量明顯減少。腦卒中後血腦屏障功能破壞，免疫細胞經高通透性的血腦屏障浸潤腦組織，加重腦組織的炎症。腸道菌群還可誘導免疫細胞分化，改變免疫細胞的功能，如調節T細胞和Th17淋巴細胞。但是，腸道菌群失調對腦卒中預後的影響有益還是有害，目前還沒有定論。使用抗生素預處理抑制腸道菌群，大腦中動脈閉塞的小鼠在第3天時，腸道菌群α-多樣性明顯下降，腦梗死體積減小，預後較好。導致這種現象的機制可能是小腸內分泌IL-17的γδT細胞數目減少，調節T細胞數量增加，調節T細胞抑制IL-17＋γδT細胞遷移至腦膜，減輕腦組織炎症。然而，另一項實驗卻得到相反的結果。在C57BL/6小鼠腦梗死模型中，廣譜抗生素抑制腸道菌群後再進行大腦中動脈腦梗死處理，腸道菌群紊亂的小鼠死亡率明顯增加。小鼠的死亡率與急性重型結腸炎有關。這項研究結果強調了腦卒中後腸道菌群失調對卒中預後的重要影響。腦卒中後宿主免疫系統嚴重受抑，同時腸道的免疫屏障功能降低，腸道細菌移位進入血液及腸外器官，誘發全身炎性反應，加重腦梗死不良結局。腸道菌群改變，是加重腦梗死結局還是改善腦梗死預後，目前尚無定論，仍需進一步研究以闡明腸道菌群失調對腦梗死預後的影響及其機制。

小結與展望

腦卒中是各種複雜因素綜合作用的結果，如肥胖、高血壓、高脂血症、胰島素抵抗及動脈粥樣硬化等。以上研究結果表明，腸道菌群失調不僅參與MS及動脈粥樣硬化的病理過程，而且與腦卒中直接相關。腸道菌群失調與慢性代謝性疾病，如冠心病、腦卒中的關係越來越受到研究者的關注。腸道菌群失調有可能是心腦血管病新的致病因素。已有一些研究報道通過調節腸道菌群來改善生理功能、延緩疾病進展。例如，服用益生菌VSL#3可調節膽固醇和膽汁酸代謝，減輕動脈粥樣硬化。一種膽鹼的結構類似物，3，3-二甲基-1-丁醇(3，3-dimethyl-1-butanol)，通過抑制TMA的生成從而減緩動脈粥樣硬化進展。腸道菌群失調在心腦血管疾病中的作用日益受到重視，從調節腸道菌群入手來治療腦卒中可能是腦血管病領域的重大突破。

本文來源：選自《中華神經科雜誌》, 2017,50(10) : 781-785.

轉自：中華醫學網

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