2018年會是腫瘤免疫療法的迸發之年嗎
2018，會是免疫療法的迸發之年嗎？2017年美國食品藥品監督管理局（FDA）批准2個CAR-T療法上市，啟動了千億級的細胞治療市場。2018年國際腫瘤免疫治療領域，PD-1/PD-L1和CAR-T細胞療法市場仍將快速增長，據預測將有多個新產品上市，如賽諾菲和Regeneron製藥公司聯合開發的REGN2810、百時美施貴寶公司的Relatlimab等。2018年國內PD-1抗體、CAR-T療法已經迎來開門紅。2018年1月2日，博生吉安科的一個CAR-T療法臨床試驗獲批，同日百濟神州公司宣布啟動PD-1抗體肝細胞癌3期臨床試驗，目前已有20多家國內企業及醫院參與CAR-T療法研發，登記的CAR-T療法臨床試驗數量達上百個。據上海細胞治療工程技術研究中心主任錢其軍預測，我國自主研發的CAR-T細胞療法有望在三年內獲批，十年內價格可下降到10萬元以下。
腫瘤免疫療法被譽為是繼手術、化療、放療之後的第四種治療模式。按治療機理腫瘤免疫療法主要可分為抗體免疫治療、細胞免疫治療、非特異性的免疫刺激劑(Immune Stimulators)和腫瘤治療性疫苗等，細胞免疫治療又包括自體免疫細胞療法（如腫瘤浸潤淋巴細胞療法）和異體免疫細胞療法（如嵌合抗原受體CAR-T細胞療法和TCR-T細胞療法等）。美國臨床腫瘤學學會(ASCO)2017年年報指出腫瘤免疫治療已進入2.0時代。
腫瘤免疫療法始於19世紀末，但直到21世紀初才開始受重視
利用CiteSpace5.0軟體分析，獲得腫瘤免疫治療的關鍵節點論文圖譜（圖1），進一步解讀這些關鍵節點論文，可以看出，腫瘤免疫治療可以追溯到1891年，當時年輕的William Coley醫生向肉瘤患者注射釀膿鏈球菌，患者在幾周後奇蹟康復，之後該醫生持續探索用治療性疫苗來治療肉瘤等癌症。之後的一個多世紀里，因放射療法和化療易於操作和標準化而佔據主導地位，免疫治療的發展幾乎停滯。但是自21世紀初開始，隨著免疫系統功能被進一步深入闡述，感染和癌症消退的分子機制被進一步解析，免疫治療又被重新關注。例如，美國國家癌症研究所的Steven A. Rosenberg等研究人員於2006年用腫瘤特異性的基因工程T細胞治療轉移性黑素瘤獲得良好效果，並於2008年進一步評估了過繼性T細胞療法（ACT）治療轉移性黑素瘤的效果，之後繼續改進基因工程T細胞受體治療癌症的方法。2009年，紀念斯隆-凱特琳癌症中心、維也納醫科大學、百時美施貴寶公司等機構的研究人員發布了《實體瘤免疫治療評估指南：免疫相關應答標準》，確定了免疫相關應答標準，標誌著腫瘤免疫治療開始受重視。
2010年以來，腫瘤免疫療法快速發展，出現多篇關鍵節點論文。治療性腫瘤疫苗和抗體藥物迅速發展，開展了多項臨床試驗。2010年4月29日首支治療性癌症疫苗Sipuleucel-T (Provenge)被美國食品藥品監督管理局（FDA）批准上市，用於治療轉移性去勢治療失敗的前列腺癌男性患者，之後有多個抗腫瘤疫苗上市。抗腫瘤抗體和細胞免疫療法也迅速發展，免疫檢查點阻斷劑的研究始於2010年。當年，約翰霍普金斯大學的Suzanne L. Topalian等開展了用抗程序性死亡受體1（PD-1）單一製劑MDX-1106治療難治性實體瘤的I期臨床試驗，之後，抗細胞毒T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）、抗PD-1/程序性死亡受體-配體1（PD-L1）的免疫檢查點阻斷劑研究迅速發展，目前已經成為腫瘤免疫治療最活躍的方向之一。
（圖中節點代表一篇被引論文，節點標籤顯示了論文作者和發表時間，節點半徑和顏色分別對應文獻的被引頻次和被引時間；圖中僅呈現了部分關鍵節點論文。）
圖1 腫瘤免疫治療領域論文共被引分析圖譜
目前腫瘤免疫治療已進入全面快速發展期
近年來，腫瘤免疫療法中免疫檢查點阻斷劑、腫瘤疫苗、細胞免疫治療等各方面都快速發展，已進入全面發展期。
1免疫檢查點阻斷劑
在免疫檢查點阻斷劑開發方面，檢索ClarivateCortellis資料庫，截止到2017年10月底（下同），全球共有200個在研的免疫檢查點阻斷劑[1]，其中抗CTLA-4療法42個，抗PD-1/PD-L1療法166個，8個是抗CTLA-4/PD-1雙特異性抗體。抗CTLA-4療法有已上市藥物1個，即ipilimumab，該葯2016年銷售額為10.53億，預計2022年的銷售額將達到20.15億美元[2]；臨床3期2個，分別是tremelimumab和durvalumab + tremelimumab，tremelimumab預計2022年的銷售額將達到3.78億美元；臨床2期2個，臨床1期5個，處於發現階段的有32個（圖2）。
圖2 目前在研的抗CTLA-4新葯的研發階段發布
抗CTLA-4療法領域重要研發機構包括MedImmune公司、Akeso生物製藥公司、Anaeropharma科學公司和Xencor公司，它們都開發了2個葯。MedImmune公司開發了tremelimumab + gefitinib和durvalumab + tremelimumab；Anaeropharma科學公司開發了CTLA4抑製劑和CTLA4與PD-1組合的免疫檢查點阻斷劑；Xencor公司開發CTLA-4/LAG-3雙特異性單抗和XmAb-20717（CTLA4與PD-1組合的免疫檢查點阻斷劑）等。上海細胞治療研究院開發了抗CTLA-4/抗PD-1雙特異性抗體，該葯處於臨床2期。
全球166個在研的抗PD-1/PD-L1藥物中，已上市藥物5個，臨床3期5個，臨床2期12個，臨床1期32個，未標明具體臨床階段的藥物2個，發現階段110個，發現階段藥物佔在研新葯總量的66.27%（圖3）。已上市的5個藥物分別是先靈葆雅公司開發、現為默克公司和日本MSD公司擁有的PD-1抑製劑pembrolizumab；Ono製藥公司開發，現為Ono製藥公司開發和百時美施貴寶共同擁有的PD-1抑製劑nivolumab；MedImmune公司開發的PD-L1抑製劑durvalumab；基因泰克公司（現為羅氏子公司）開發的PD-L1抑製劑atezolizumab，以及默克公司開發的PD-L1抑製劑avelumab。其中pembrolizumab2016年的銷售額14.02億美元，預計2022年的銷售額將達到105.69億美元；durvalumab2022年銷售額預計將達到27.80億美元；avelumab2022年的銷售額預將達到9.70億元；nivolumab2016年銷售額為39.71億美元，2022年的銷售額預計將達到10.37億美元；atezolizumab2016年銷售額為1.59億美元，預計2022年銷售額將達到42.51億美元。臨床3期藥物PDR-001預計2022年銷售額達1.8億美元。
圖3 抗PD-1/PD-L1 製劑研發階段發布
擁有在研抗PD-1/PD-L1新葯數量排名前三位的機構及其擁有的在研新葯數量分別是MedImmune公司（10個）、阿斯利康公司（9個）、NantCell/NantKwest公司（8個），其他重要研發企業包括默克公司（6個）、中山方康生物醫藥有限公司（6個）、北京韓美製葯有限公司（5個）、百時美施貴寶公司（5個）等。中國百濟神州公司擁有2個在研新葯。中山方康生物醫藥有限公司、北京韓美製葯有限公司、中國百濟神州公司是中國抗PD-1/PD-L1新葯研發的重要企業。
2細胞免疫治療
2017年FDA批准了2個新葯上市，分別是：2017年8月30日批准的用自體腫瘤細胞研發的CAR-T細胞產品，即諾華公司開發的Kymriah，用於治療兒童或年輕成人的難治性複發性急性淋巴細胞白血病，是一個基因修飾過的自體T細胞免疫療法。2017年10月18日批准首個CAR-T細胞療法上市，即Kite製藥公司開發的Yescarta，該療法用於治療罹患特定類型的大B細胞淋巴瘤成人患者，患者曾接受了至少兩次其他治療但未緩解，或疾病複發時使用。另外，還有大量的CAR-T細胞療法、TCR-T細胞療法處於臨床研究階段。
3腫瘤疫苗
目前在研的治療性腫瘤疫苗有619個。從所處的研發階段看，已上市產品13個，註冊階段8個，註冊前4個處於臨床3期38個，處於臨床2期、臨床1期的產品分別是197、163個，處於發現階段的治療性腫瘤疫苗為322個，佔總數的52.01%（圖4）。
圖4 處於各個研發階段的治療性腫瘤疫苗數量[4]
治療性腫瘤疫苗領域重要的研發機構包括NantCell公司、美國西北生物治療公司(Northwest BiotherapeuticsInc)、Aduro生物技術公司、EpiThany公司、日本腫瘤療法科學公司(OncoTherapy Science Inc)和韓國JW CreaGene公司等企業，以及美國國家癌症研究所、杜克大學、匹茲堡大學、約翰?霍普金斯大學、俄亥俄州大學、紀念斯隆凱特琳癌症中心等研究機構。
未來腫瘤免疫療法將與各類療法組合，被廣泛使用
為提高治療效果，自2011年起，研究人員開始將各類免疫療法組合，或將各類免疫療法與傳統的化療、放療方法相結合，開發組合療法。目前在研的免疫檢查點阻斷劑中，有63個是組合療法，佔比高達31.5%；在研的治療性腫瘤疫苗中，有64個是組合療法，佔比為10.34%。組合方式主要分為各類免疫療法的內部組合以及免疫療法與化療、放射療法等傳統療法組合。而且處於開發早期的新葯，組合療法佔比更高。
各類免疫療法之間的組合
目前研究較多的包括多種免疫檢查點阻斷劑組合、免疫檢查點阻斷劑與細胞療法、疫苗組合。還有治療性疫苗與免疫調節劑組合，例如Therion生物公司開發的CV-301 + 免疫調節劑等。
1靶向多個免疫檢查點
目前同時靶向CTLA-1和PD-1在研藥物有8個。CTLA-1和PD-1通過完全不同的通路發揮作用，同時靶向兩個通路能產生抗腫瘤免疫性的協同作用。在卵巢癌、B16黑素瘤模型的研究中，同時抑制CTLA-1和PD-1信號通路能產生比單個通路更好的抗腫瘤作用。例如處於臨床3期的durvalumab + tremelimumab組合療法。
2免疫檢查點阻斷劑+CAR-T細胞療法相結合
已有少量研究將PD-1阻斷劑和鼠CAR T細胞組合，治療肉瘤和乳腺癌，能產生比單一療法顯著改善的抗腫瘤作用。
3免疫檢查點阻斷劑+治療性疫苗
免疫檢查點阻斷劑可與治療性疫苗相互合作。一方面，免疫檢查點阻斷劑可作為重要的「免疫佐劑」，能加速治在研的治療性腫瘤疫苗研發。選擇正確的腫瘤疫苗與免疫檢查點阻斷劑相結合至關重要，使原先對疫苗不敏感轉變成敏感從而產生療效。已有少量研究證實疫苗與免疫檢查點抑製劑有協同的臨床療效。
另一方面，免疫檢查點阻斷劑要產生成功的臨床結果，依賴於事先存在T細胞浸潤腫瘤微環境，或去除腫瘤微環境中Tregs和MDSCs產生的免疫抑制作用。在這種情況下，腫瘤疫苗，尤其在去除Tregs和MDSCs時，會將「非免疫原性」腫瘤轉變成「免疫原性」腫瘤，從而對免疫療法產生應答，提高治療效果。如加州大學洛杉磯分校開發、現已轉給Vault製藥公司的VPI-101 + checkpoint inhibitor。
免疫療法與其他療法組合
各類免疫療法都可以與化療、放射療法等傳統腫瘤療法結合。目前的重要組合模式包括免疫檢查點阻斷劑、治療性疫苗分別與化療、放療組合。
4免疫檢查點阻斷劑+放射療法
免疫檢查點阻斷劑的療效在兩種情況下或許會受限制：A、高腫瘤負擔會對免疫系統產生抑制負擔，這單靠免疫檢查點阻斷劑無法克服；B、許多腫瘤內在不是免疫原性，不適用於免疫療法。在這種情況下，傳統的放射療法能降低腫瘤負擔，使腫瘤細胞死亡後釋放出更多的腫瘤抗原，從而在解除免疫抑制壓力後將腫瘤由非免疫原性轉變成免疫原性狀態。目前已有許多臨床試驗正在評估放射療法與檢查點阻斷劑結合，例如，研究結果表明黑素瘤患者中，用放射療法和B-raf抑製劑治療，都能與ipilimumab組合產生良好的療效。
5治療性疫苗+化療藥物
NantCell公司開發的治療結直腸癌、宮頸癌、卵巢癌、非霍奇金淋巴瘤等治療性疫苗，都是疫苗與化療藥物的組合。例如該公司開發的處於發現階段的卵巢癌疫苗，是多個化葯paclitaxel、cyclophosphamide、oxaliplatin、capecitabine、5-fluorouracil and leucovorin與抗表皮生長因子（VEGF）單抗bevacizumab和抗PD-L1單抗avelumab、雌激素受體下調劑fulvestrant等的組合。
未來，還將出現更多的多重組合療法，如處於臨床1期的durvalumab+dabrafenib+trametinib。
因此，未來隨著各類腫瘤免疫療法自身快速發展，有越來越多的新產品上市，與各類傳統的靶向療法、放療、手術等相結合後被廣泛使用，腫瘤免疫療法將成為腫瘤治療的希望所在。
[1]已去除中止、停止、無進展報道的藥物。
[2]基於Cortellis資料庫的預測，以下同。
[3]有些疫苗的適應症有多個，而且處於不同的研發階段，會被重複統計，因而處於各階段的數量之和大於實際的總數。
作者：阮梅花，中國科學院上海生命科學信息中心副研究員。本文受上海市科協學術項目「上海腫瘤免疫學發展戰略研究」資助。文章觀點不代表主辦機構立場。
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