見微知異，甘精胰島素細分曉！——原研胰島素與生物類似葯之差異探討

最新 01-23

編者按

近年來，隨著生物類似葯（biosimilar）的迅速發展，其管理規範及安全性問題引起了監管部門的重視。2015年，國家食品藥品監督管理總局（CFDA）發布《生物類似葯研發與評價技術指導原則（試行）》，大力加強中國關於生物類似葯的管理力度。在糖尿病領域，以大家熟悉的甘精胰島素為例，甘精胰島素生物類似葯與原研甘精胰島素之間到底是否存在差異？相似難道就相同嗎？為解開種種疑惑，讓我們從回顧一個生物製劑的免疫原性事件開始。

生物類似葯的免疫原性導致的歐洲PRCA大爆發！

免疫原性是生物製劑和生物類似葯的重要安全性問題，由其導致的嚴重不良反應可能無法逆轉。20世紀90年代末，美國以外地區使用α-重組人腎紅細胞生成素（Eprex）發生純紅細胞再生障礙性貧血（PRCA）的患者人數顯著增加（圖1）。經調查，在美國以外地區，Eprex的穩定劑由人血清白蛋白更換為聚山梨醇酯80，導致Eprex的免疫原性提高，從而使得應用Eprex的腎性貧血患者出現PRCA，如能確保生物製劑的免疫原性安全性則可避免潛在不良反應[1-4]。該事件提示，生物製劑生產過程中，即使一個微小的改變，也可能會導致嚴重的後果！

圖1. 免疫原性導致的PRCA爆發

免疫原性造成的不良反應可能僅是生物類似葯安全性問題的冰山一角！甘精胰島素生物類似葯與原研甘精胰島素的臨床療效和安全性是否完全一樣？是否真的存在差異？

四大差異：甘精胰島素生物類似葯與原研甘精胰島素到底有何不同？

生產工藝

胰島素生產工藝複雜，每個步驟的不同都可能導致產品差異，甘精胰島素生物類似葯與原研甘精胰島素雜質譜明顯不同。研究表明，模擬真實產品使用時，原研甘精胰島素與雜質相關的高分子蛋白質（HMWPs）水平更低，且不同批次間差異更小（圖2）[5]。因此，原研甘精胰島素較甘精胰島素生物類似葯化學穩定性更好。

圖2. 原研甘精胰島素較胰島素生物類似葯化學穩定性更好

免疫原性

免疫原性是胰島素生物類似葯的監管重點，一旦產生免疫原性，將大大影響胰島素生物類似葯的療效和安全性。如果機體對胰島素生物類似葯出現免疫不耐受從而產生胰島素抗體，可能導致療效降低或喪失，重則將導致不可預知的低血糖發生，嚴重危害患者安全[6,7]。

甘精胰島素生物類似葯與原研甘精胰島素的免疫原性可通過人類嗜鹼性細胞脫顆粒試驗來評估。相關研究顯示，無論在何種稀釋濃度下，甘精胰島素生物類似葯較原研甘精胰島素髮生超敏反應的可能性均更高（圖3）[8]。國外已有甘精胰島素生物類似葯因無法提供免疫原性數據而上市受阻的先例[9]，免疫原性的重要性由此可見一斑。

圖3. 原研甘精胰島素免疫原性更低

注射裝置

胰島素的注射裝置關係到其療效與安全性，因而監管機構對此有嚴格要求。原則上，胰島素生物類似葯注射裝置的劑量準確性和注射方便性應與原研胰島素注射裝置相似。研究證實，原研甘精胰島素筆變異係數小，故注射劑量更準確；且注射壓力更低，使用更方便（圖4）[10]。而較低的注射壓力對手指靈活度或力量欠缺的糖尿病患者非常有益。

圖4. 原研甘精胰島素注射裝置更具優勢

研究證據

生物類似葯與化學仿製葯是是完全不同的概念，化學仿製葯和原研品可通過有機合成達到幾乎一致的化學結構，而生物類似葯則很難實現完全複製。由於生物類似葯與原研藥品並非完全相同，其臨床證據也不可互用借鑒及通用。原研甘精胰島素的療效和安全性已被廣泛證實，但甘精胰島素生物類似葯並非同樣適用相關臨床數據，其療效和安全性仍有待通過更多的研究來加以證明（圖5）！

圖5.甘精胰島素生物類似葯的療效和安全性有待研究證明

臨床證據：甘精胰島素生物類似葯轉換為原研甘精胰島素之後發生了什麼？

2017年《藥品評價》發表的一篇文章引起了關注，3例接受甘精胰島素生物類似葯治療血糖控制欠佳的2型糖尿病患者，在等劑量轉換為原研甘精胰島素治療之後，出現空腹血糖控制更佳、血糖波動更小、胰島素劑量更低等多重臨床獲益（圖6、7）[11]。3例患者除入院後加強飲食運動調整、規範胰島素注射技術外，產生這些臨床差異的主要原因可能是由這兩種甘精胰島素本身的差異所致。