巨噬細胞又犯傻，接受癌細胞「賄賂」，對病毒網開一面

今兒早上人民日報又公布一隻貪污大老虎落網，編輯部還在開玩笑，說一月份的槍斃名單差不多滿了。結果看到這項研究，奇點糕恨不得趕緊去實名舉報。

巨噬細胞呀巨噬細胞，癌細胞的賄賂都敢貪，你咋這麼不爭氣！

本周的《自然免疫學》上，來自浙江大學張龍課題組與蘇州大學周芳芳課題組，為我們帶來了一項開拓性的研究。研究者們首次發現，癌細胞會通過外泌體給巨噬細胞「送禮」，受賄的巨噬細胞被資本腐蝕，內部產生一系列變化，導致先天性抗病毒免疫功能被抑制[1]，這或許可以解釋為什麼癌症患者常常免疫力低下，易染上其他疾病。

張龍教授（左），周芳芳教授（右）

要說這癌症患者，真是令人心疼。因為患上癌症，自身的免疫力比常人要低，不光要忍受癌細胞的大肆侵略，還要小心不知什麼時候就會得上流感之類的傳染病。

這還挺奇怪的。畢竟癌細胞神通廣大，我們都知道它們有各種辦法逃避免疫系統的檢查，讓自己活下來，但這又怎麼和其他傳染病扯上關係的呢？怎麼，這位黑道大佬，不光給自己謀生，順道還能「幫襯」其他小弟？

為了搞清楚為什麼，研究者分析了一批A型流感患者的血樣。這些患者中有的單純只得了流感，另一些患者則還同時患有肺癌，並且沒有經過化療治療。結果有趣了，癌症患者的血樣中，β干擾素（IFN-β）的水平要低得多！

可見癌症患者的IFN-β水平（右）低很多

為了探索癌症和先天免疫的關係，研究者嘗試把肺癌細胞和巨噬細胞放在一起培養，然後用病毒感染，觀察免疫系統的反應。考慮到體內的實際情況，在培養的時候，研究者也放置了聚碳酸脂膜，防止癌細胞和巨噬細胞直接接觸。

結果不出所料，與癌細胞共培養的巨噬細胞，面對病毒感染顯然很弱勢，IFN-β水平低了很多。

面對兩種病毒的感染，與癌細胞（LLC）共培養的巨噬細胞顯然戰鬥力不行

很顯然，這些巨噬細胞絕對從癌細胞那裡受了什麼「壞影響」，面對敵人都不積極了。

既然細胞之間沒有直接接觸，研究者們就把目光放到了外泌體上。外泌體是細胞分泌的一種小囊泡，裡面可以包裹各種生物分子，在細胞之間傳遞信息。

研究者分析了來自肺癌細胞和乳腺癌細胞的外泌體與正常肺成纖維細胞（MLF）分泌的外泌體。在兩種癌細胞來源的外泌體（TEX）中，研究者都發現了相對高水平的活化表皮生長因子受體（EGFR）；相反，在正常細胞來源的外泌體里，連個EGFR的影子都看不到。

對癌細胞進行分析，研究者發現，超過50%的肺癌細胞外泌體中都含有EGFR，這個數據也與對肺癌患者的分析一致。

左：EGFR水平很高

右：肺癌患者體內也發現了含有EGFR的TEX

正常情況下，免疫細胞表面幾乎是不表達EGFR的，但是接觸了這些夾帶私貨的外泌體，巨噬細胞的表面也大大方方裝飾上了EGFR。

不得不感慨，癌細胞送禮還挺會送，巨噬細胞沒有啥送啥；巨噬細胞臉也挺大，收了禮一點都不藏著掖著，馬上就穿上身了。

那巨噬細胞收下的這些EGFR，又是怎麼蠶食了它的心靈，導致IFN-β分泌減少、工作態度不積極的呢？這還得從IFN-β的來源下手調查。

IFN-β的分泌受到干擾素轉錄因子3（IRF3）的調節。當機體識別到病毒的時候，IRF3就會形成一個二聚體，來調動IFN-β的表達。按照這個思路，研究者篩查了400多個相關的激酶，終於揪到了唯一一個即能夠拮抗這種二聚作用、又受EGFR調控[2,3]的關鍵酶，MEKK2。

為了驗證MEKK2的關鍵作用，研究者在MEKK2酶缺陷的小鼠中進行了實驗。果不其然，同樣植入腫瘤、同樣用病毒感染，MEKK2酶缺陷的小鼠對病毒感染更有抗性，它們表達的細胞因子水平更高，病毒的複製水平則更低。

缺陷小鼠的免疫力更高（左），病毒複製水平更低（中、右）

很顯然，癌細胞給巨噬細胞送的大禮降低了小鼠的先天免疫，讓小鼠更容易受到病毒的感染。從數據也可以看出，小鼠的存活率是與EGFR和MEKK2密切相關的。

可見MEKK2缺陷小鼠存活更長

癌細胞愛「送禮」也不是第一次發現了，以前有研究證實，癌細胞會通過外泌體給單核細胞送EGFR和HER-2，這能夠延長單核細胞的存活並且改變癌細胞周邊的微環境[39]。而本次實驗首次發現癌細胞送來的活化EGFR還能夠傳遞給巨噬細胞，並通過MEKK2的作用影響先天免疫。

這項研究也能夠解釋，為啥癌症患者普遍在先天抗病毒免疫上具有缺陷了[4]。

不得不說，這朋友不能隨便交，禮也不能隨便收。當官收禮要雙規，巨噬細胞收禮要命啊。

參考資料：

[1] https://www.nature.com/articles/s41590-017-0043-5

[2] Sun, W. et al. MEK kinase 2 and the adaptor protein Lad regulate extracellular signal-regulated kinase 5 activation by epidermal growth factor via Src. Mol. Cell. Biol. 23, 2298–2308 (2003).

[3] Fanger, G. R., Johnson, N. L. & Johnson, G. L. MEK kinases are regulated by EGF and selectively interact with Rac/Cdc42. EMBO J. 16, 4961–4972 (1997).

[4] Chemaly, R. F. et al. A multicenter study of pandemic infuenza A (H1N1) infection in patients with solid tumors in 3 countries: early therapy improves outcomes. Cancer 118, 4627–4633 (2012).

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