重大里程碑：美「魔剪」抗癌首例人體實驗將在賓大進行！

新聞 01-24

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導讀

數十年來，人類從未停止過與癌症的抗爭，血、淚、汗，記錄著每一份努力。但這從不是某單個人的廝殺，或是哪一個民族的孤軍奮戰，而是全人類共同的征程。而今，抗癌大戰即將再次打響，這次，近年來大火的基因編輯技術 CRISPR 將會助我們一臂之力。

來源：DeepTech深科技

來自美國賓夕法尼亞大學（University of Pennsylvania）的醫療工作者們此刻正在為人類臨床試驗的開展做最後的準備，只要萬事俱備，項目就會全面啟動，此次臨床試驗主要針對多發性骨髓瘤（Multiple Myeloma）、滑膜肉瘤與黏液樣脂肪肉瘤（Synovial Sarcoma, SS；Myxoid/Round Cell Liposarcoma, MRCL）、黑色素瘤（Melanoma）的患者，而這也將成為美國首次使用 CRISPR 治療癌症的嘗試，也是除中國之外，CRISPR 在醫療領域的再次登場。

姍姍來遲的初次登場

美國東部時間本月 15 日，賓夕法尼亞大學將該項目公示在美國國家衛生研究所（National Institutes of Health，NIH）的臨床試驗（https://clinicaltrials.gov/show/NCT03399448）信息網站上，對試驗的具體細節進行描述，本次臨床試驗按照疾病類型將分為三個組同時進行，計劃共將招募 18 名 18 歲以上患者，I 期的試驗周期為 5 年，目前受試者招募還未開啟。

圖 | 該項目的網頁信息

實際上，早在 2016 年 6 月，美國國立衛生研究院（NIH）就已經對賓大的研究項目大開綠燈，但直到今天，吵吵嚷嚷一年多，研究人員們仍在不停的準備中，沒有完全的把握，誰都不敢拿別人的性命做豪賭。更嚴肅的是，任何一個生命的逝去都可能讓一個熱門技術經歷從天堂到地獄。

「我們目前正處於 I 期試驗開始的最後準備階段，但具體的開始時間還不確定，」賓大的發言人如是說。

圖 | Edward Stadtmauer 醫生

該項研究由 Edward Stadtmauer 醫生領銜，通過對人體免疫細胞（T 細胞）修飾編輯，使其成為癌細胞的「剋星」，識別並攻擊腫瘤細胞。為了增強治療效果，來自賓夕法尼亞大學的研究者們首先在患者體外使用基因編輯技術 CRISPR 編輯了 T 細胞中的幾個關鍵基因，使其成為無所畏懼的抗癌「戰士」，隨後在實驗室中培養增殖，最終注射回患者體內。

被刪除的一段序列是用來合成免疫檢查點抑製劑 PD-1（programmed death 1，程序性死亡受體 1）的基因，PD-1 是一種重要的免疫抑制分子，為 CD28 超家族成員。以 PD-1 為靶點的免疫調節在抗腫瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等方面均有重要的意義。

圖 | 一袋編輯過的人類 T 細胞

PD-L1（programmed cell death-Ligand 1，程序性死亡受體-配體 1）則是 PD-1 的配體，正常情形下免疫系統會對聚集在淋巴結或脾臟的外來抗原產生反應，促進具有抗原特異性的 T 細胞增殖。而當 PD-1 與 PD-L1 結合，抑制性的信號將會被傳導，最終導致 T 細胞增殖的減緩。

腫瘤細胞逃避 T 細胞摧毀的一種途徑是通過在它表面產生 PD-L1，當免疫細胞 T 細胞表面的 PD-1 識別 PD-L1 後，可以傳導抑制性信號，T 細胞就不能發現腫瘤細胞和向腫瘤細胞發出攻擊信號。

因而，當 T 細胞的 PD-1 表達被人為破壞，也就意味著免疫細胞里容易被「策反」的忠臣被剔除了，識別腫瘤變得「快、准、狠」，T 細胞變成「智勇雙全」的神奇戰士。

另一項「破壞」工作是針對免疫細胞的 T 細胞受體（T cell receptor, TCR, TCRα, TCRβ）的，T 細胞受體是 T 細胞表面的特異性受體，負責識別由主要組織相容性複合體（MHC）所呈遞的抗原。同時，研究者們也使用慢病毒載體向 T 細胞中插入一種 T 細胞受體－NY-ESO-1，增強其對腫瘤的識別能力。

對於該項臨床試驗，團隊的 I 期目標是確定單次注射的安全劑量，並評估製造基因修飾 T 細胞的操作可行性。同時，也將監測患者在六個月內達到緩解的百分率，存活率及其他指標，預計 I 期將會有 5 年時間。

中美歐科學家們的 CRISPR 應用競賽

事實上，中國科學家們才是「第一群吃螃蟹的人」。早在 2016 年 10 月 28 日，來自四川大學的醫療團隊就已經開展了人體首例基因編輯（基於 CRISPR）的臨床試驗，該研究由四川大學華西醫院腫瘤科主任盧鈾帶領，通過從轉移性非小細胞肺癌患者血液中提取免疫細胞，利用 CRISPR 技術讓免疫細胞中負責編碼 PD-1 蛋白的基因失去活性，隨後在實驗室進行培養擴增，達到一定數量後再重新注入患者體內。此試驗共有 10 名患者參與，在治療中，醫生根據患者健康條件，分別選擇 2-4 次注射，該 I 期的臨床試驗的主要關注點同樣在於患者安全性及存活率。

圖 | 盧鈾教授

近年來，全球醫學界對中國科學家嘗試基因編輯治療疾病應用的關注確實在增加，因為我們的確領先了一小步，尤其是在使用 CRISPR技術編輯胚胎上。目前，全球已有的四例胚胎編輯實驗，中國科學家均有參與。

2015 年，來自中山大學的黃軍就教授帶領團隊首次發表編輯人類胚胎的相關論文，宣布他們在實驗室中使用CRISPR／Cas９系統，將胚胎中地中海貧血症相關基因敲除，完成世界上「首例胚胎編輯」實驗。但事實上由於鑲嵌現象和脫靶效應，整個胚胎井沒有被完全編輯，同時以此種方式出生的孩子可能面臨未知或是無法承受的風險，因而，嚴格意義上來講，這次胚胎編輯並不能算是成功。

2016 年３月，世界上第二例人類胚胎編輯實驗同樣由中國團隊完成。來自廣州醫科大學附屬第三醫院的范勇教授利用 CRISPR／Cas系統對人類受精卵進行基因編輯，以抵制艾滋病毒感染。2017 年，廣州醫科大學附屬第三醫院劉見橋教授帶領團隊再一次完成了「世界首次」一將 CRISPR初次應用於人類二倍體胚胎，在胚胎層面對攜帶遺傳突變基因的胚胎進行修復。

2017年８月，《 Nature》雜誌發文介紹了美國首例基因編輯人類胚胎的研究，該項研究由來自於俄勒岡健康與科學大學的 Shoukhratb Mitallpov團隊完成，團隊中同樣有中國科學家的身影。他們通過 CRISPR／Cas９技術鎖定並移除了42 個胚胎內肥厚型心肌病有關的變異基因。

儘管將 CRISPR 技術應用到胚胎編輯上仍充滿爭議，但是，各國的科學家並不會因此停止探索其應用邊界的腳步。事實上，在 CRISPR 技術發明之前，許多研究人員已經看見了基因編輯在治療各類疾病中不可限量的前景。而隨著CRISPR 技術的引入，這種更為簡單、高效、準確的基因編輯技術將使基因療法進入臨床階段的時間大大提前。

而歐洲自然也希望在 CRISPR 的疾病應用上分一杯羹。預計今年晚些時候，歐洲也將開展其首個 CRISPR 臨床試驗，同樣，他們也將選擇體外修飾增殖後注射回患者體內的方法。

「醫療競爭的號角已然吹響，類似當年的美蘇太空競賽，只不過這次是在生物醫療領域的爭奪。這種競爭之所以重要，是因為良性競爭會不斷提升技術和終端產品的可靠性」，美國腫瘤細胞免疫療法的先驅者，同時也是一個重大基因療法科研計劃的科學顧問的卡爾·朱恩教授表示。

圖丨George Church（圖片來自DT君）

在DT君此前的一次獨家專訪中，哈佛大學著名教授 George Church 說：「我倒不覺得「軍備競賽」是個恰當的比喻，我認為更像是當年的『電子產業革命』，具體說來就是加州的電子產業與日韓等國的競爭。只要有人通過創新領先一步，其他人就要奮起直追，這其實更多的是一種相互促進的合作機制。」

George Church 還表示，無論如何，中美兩國都將成為全球基因技術的領軍者。「世界上其他國家和地區相比就比較「落後」了。歐洲人由於太害怕基因改造生物（GMO）而裹足不前，其他國家取得的進展也有限。中美兩國我認為在未來更多的會是合作而不是競爭」，他說。

總而言之，看似平靜的湖面已經吹起陣陣漣漪，在這場關於應用 CRISPR 征服癌症等疾病的大戰中，中美歐中誰將領先一步，我們拭目以待。

參考文獻：

https://www.technologyreview.com/s/609999/us-doctors-plan-to-treat-cancer-patients-using-crispr/

https://www.nature.com/news/crispr-gene-editing-tested-in-a-person-for-the-first-time-1.20988

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