科技創新，提升傳染病防控能力｜中國衛生與健康科技創新發展高峰論壇
十九大報告中提出構建人類命運共同體。重大傳染性疾病作為人類共同面對的四大非傳統安全威脅之一，是涉及國家安全的重大問題，需要科技創新提升防控能力。2018年初，重大傳染性疾病領域喜事連連，多位科學家創新成果受到嘉獎。諸位同行振奮之餘，也在思考傳染病防治科技創新方面的短板和縫隙。1月20日，《健康報》社聯合相關醫學科技機構在北京舉辦「2018年中國衛生與健康科技創新發展高峰論壇」。以下是傳染病防治科技創新論壇上的亮點整合。
「重大傳染病防治」科技重大專項技術副總師、
中國工程院院士 徐建國
尋找新型病原體 預警傳染病
依據現在的科學技術，我們無法預測何時、何地，會發生何種新發傳染病。傳統應對傳染病的策略是被動的：疾病出現後，研究和明確病原體，繼而開展如傳播途徑、流行特點、動物宿主、傳播媒介等研究。未來是否對有可能發生的傳染病進行預警？這需要開展前瞻性研究，從野生動物和媒介生物切入，研究動物微生物群落，發現已知和未知病原體，發現新的細菌和病毒，評估其對人類的致病、傳播和流行風險，為預防控制未來可能發生的傳染病，提供新的理論或學說。
2012年我們獲得國家自然科學基金委重大研究項目資助。課題組包括中國疾病預防控制中心傳染病所和病毒病所、軍事科學院軍事醫學研究院、中國科學院武漢病毒所和微生物所等單位的優秀科學家團隊。我們利用五年時間，開展了對蚊、蜱、蝙蝠、鼠、熱帶高原野生動物攜帶的病原體進行研究，最終提出了新發傳染病的預警目錄。
基於研究，團隊在世界上首次發現4種新病原體，分別是山羊無形體、溫州病毒、旱獺埃希氏菌、喜馬拉雅旱獺甲肝病毒。以溫州病毒為例，我國科學家在浙江溫州嚙齒動物中發現並命名為溫州病毒。 國外科學家隨後在泰國和柬埔寨分離到該病毒，在泰老柬交界區域發現感染者並研究了其病毒感染的臨床表現，為這種疾病的防控提出了預警和依據。
不僅如此，團隊累計發現新病毒1640餘種，佔全世界新發現病毒數量的1/3。過去，絕大多數病毒都由國外科學家發現。團隊在野生動物中發現並命名了10種新的細菌，其中一些是以我國科學家名字命名的。同時，團隊首次在國內發現20種新的病原體，如在新疆喀什地區蚊蟲標本分離到西尼羅病毒，在貴州蚊蟲標本分離到寨卡病毒等；另外，還發現已知病原體新的動物宿主4個。
憑藉這些研究成果，研究團隊提出，我國存在17種新的傳染病暴發風險，包括西尼羅病毒、寨卡病毒、山羊無形體、溫州病毒、艾爾博特埃希氏菌、類似SARS的新發冠狀病毒、西伯利亞立克次氏體BJ-90、新塔拉塞維奇立克次體、威蘭斯納疏螺旋體、獵戶巴貝西蟲、拉烏爾立克次體、新型疏螺旋體病-梅氏疏螺旋體病、立克次體XY99、沃爾巴克體、Tahyna病毒、喜馬拉雅型蜱傳腦炎病毒、喜馬拉雅旱獺甲肝病毒。
尋找事物背後的動因，重新思考研究策略，千萬不要先入為主。團隊發現有9種過去認為非致病的微生物均可引起人間感染。在對喜馬拉雅旱獺糞便研究中我們發現，98%以上的細菌都是未知的，其中2種是1000年前分化的病毒，人間感染情況依然未知，有待進一步研究發現。由此可見，在自然界尋找新的病原體仍有非常廣闊的探索空間。
軍科院軍事醫學研究院生物工程研究所所長
陳薇
埃博拉疫苗獲批 彰顯大國擔當
1976年埃博拉病毒被發現以後到現在共有35次疫情，感染31000多人，死亡12000多人。2014年是史上埃博拉疫情最嚴重的一年，有28600多人感染和11000多人死亡。以前都說埃博拉病毒是遊盪在非洲上空的幽靈，但是2014年第一次波及美國、西班牙、英國等。
我們團隊「重組埃博拉疫苗項目」2004年啟動，2006年獲得國家「863」計劃支持。項目組先後在江蘇泰州醫藥城和浙江大學完成了中國人群和在華非洲人群臨床試驗。臨床要感謝朱鳳才主任醫師，他也是我國其他眾多創新疫苗的臨床負責人。在華非洲人的臨床試驗特別感謝李蘭娟院士。另一個重要的合作夥伴是康希諾生物公司，是國家千人計劃海歸團隊，有20年以上的疫苗研發跨國經驗，具有我國第一個生產病毒載體疫苗的生產線。
2014年8月，新基因型埃博拉疫苗獲批開展臨床試驗，臨床研究結果在國際權威醫學雜誌《柳葉刀》全文發表。美國NIH埃博拉疫苗研究者教授評述：這是國際上第一個針對當前埃博拉流行株（2014基因型）的疫苗。2015年西非大規模暴發埃博拉疫情，團隊赴非洲疫區進行埃博拉病毒疫苗研究。這是我國完全自主研發的疫苗第一次走出國門開展臨床試驗。2015年10月，項目組正式啟動在獅子山的臨床試驗。這也是中國自主研製的埃博拉疫苗首次在國外獲得臨床許可。非洲人群的臨床研究結果再次發表在《柳葉刀》上。
非洲臨床試驗全部結束後，新葯證書申報恰逢2017年10月中共中央辦公廳、國務院辦公廳發布《關於深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》，葯監部門在79天內完成全部流程，頒發了新葯證書。這是全球首個獲批新葯的埃博拉疫苗，也是全球唯一獲批新葯的病毒載體疫苗，標誌著我國有能力在應急疫苗領域實現「換道超車」，更彰顯了大國擔當。
目前，產業化已經啟動，今年計劃將埃博拉疫苗做一些臨床試驗拓展，積累更多的臨床數據。我們也更期待國家能制定長效的科研資助機制，使傳染病防控工作走得更遠。
華大基因感染方向首席科學家
陳唯軍
基因科技 助力傳染病檢測
人類基因組計劃被譽為20世紀人類三大科學創舉之一，中國同步參與了該計劃。基因組學作為一門新興的科學，既能探索生命起源、演化及多樣性，也能作為重要工具造福人類健康，為疾病提早干預或者治療提供有效工具手段。在防控出生缺陷方面，已經惠及千萬孕媽媽。在腫瘤早篩與精準治療領域，讓上百萬的腫瘤患者及時享受精準治療。而對於感染性疾病來說，促進了重大疾病預防與控制。
事實上，在傳染病防控領域，以高通量測序技術為代表的基因組學技術已經成為感染性疾病檢測革命性的工具。美國食品藥品監督管理局在2016年發布了指南，專門將高通量測序技術用於新發傳染病和未知感染疾病的檢測。由於外來病原體的基因比人體本身基因變異導致疾病的基因變化多得多，因此基因技術非常適合用於將病毒、細菌等禦敵於機體之外。例如在嚴重急性呼吸綜合征（SARS）的防控中，基因科技就起到了關鍵性作用。
此外，早在2010年，我們與河南省疾病預防控制中心、軍科院一起合作，參與河南蜱蟲病病原學調查。我們採用宏基因組學技術快速確定了蜱蟲病病原體新布尼亞病毒，後面我們又進一步做了整個新布尼亞病毒的進化溯源分析，發現該病毒可能在1985年就已擴散到江蘇、安徽、山東等地區，但被報道引起人類發病則是20多年以後。同樣，2011年跟軍科院合作，在應對德國大腸桿菌疫情中，基因科技也發揮了巨大作用，快速確定了毒素基因。2014年埃博拉疫情的溯源與控制，基因科技同樣發揮了重要作用。基因組進化分析顯示，這個病毒可能來自中非，首發在幾內亞，5月傳入獅子山，且均為同一來源的人傳人。實際上徐建國院士在發現四種新病原以及上千種新病毒的成果報告中，也都離不開基因科技的助力。
最近我們積極和西藏衛計委，西藏自治區疾病預防控制中心、中國疾病預防控制中心合作，通過基因組學技術助力包蟲病的防控。西藏地區包蟲病篩查在當地政府及衛生主管部門的領導下，已經完成了全民覆蓋，取得了非常大的成績。我們將進一步通過基因組學方法，協助西藏衛計委對早期感染或疑似感染患者做出快速診斷及分型，為採用新的防控和治療措施提供有效支撐，配合好西藏自治區衛生計生委完成2018年～2020年的包蟲病防治任務。
北京協和醫院教授
李太生
艾滋病治療 「中國方案」可期
1985年我國報道第一例艾滋病患者，至今已有33年。從2003年我國開始全面啟動艾滋病的免費治療，2006年起艾滋病防治又持續得到「十一五」「十二五」「十三五」國家傳染病重大專項支持，為攻克艾滋病瓶頸問題提供了支撐。
2006年，我們團隊啟動了國內首項多中心抗病毒研究，確定了優選藥物組合方案，有效降低發病率和死亡率。以北京協和醫院經驗來看，過去7年，1200名患者長期隨訪僅7人死亡，治療一年病毒完全抑制率達到80%，可使嚴重骨髓毒副作用降低5倍，費用降低79%。2008年該方案開始在臨床推廣。
「十二五」期間，由北京協和醫院牽頭，41家醫院參與，建立了4000多個隨訪隊列，搭建起全國性的艾滋病治療網路，探索可持續性艾滋病適宜治療策略，優化出適合我國的艾滋病抗病毒治療方案和經驗，進一步攻克治療的瓶頸問題。課題組所在醫院治療病人超過4萬人，治療一年病毒完全抑制率96.5%。該方案寫入國家指南並在示範區乃至全國40多萬名患者中推廣治療。課題組同時發現，我國男同性戀人群中，主要是X4嗜性毒力更大的AE毒株，需要儘早治療。同時初步開展了艾滋病綜合診治，為降低重要臟器併發症導致的病死率提供了科技支撐 。
目前我國艾滋病治療的難點是，我國性途徑感染是艾滋病疫情主要決定因素，是預防干預研究的重中之重。同時，非艾滋病死亡增加，原發耐葯比例明顯增加；還有藥物種類少，長期治療帶來副作用等問題。目前，國際關於艾滋病治療研究的熱點是慢性免疫激活和慢性炎症，長期成功抗病毒治療後，探討非艾滋病直接死亡患者的死亡原因和機制，免疫重建障礙，根治艾滋病的策略，清除病毒存儲庫。
因此，「十三五」期間，團隊瞄準多臟器併發症導致的非艾滋病死亡，建立綜合治療模式。目前項目參與單位共計20家，覆蓋10萬餘位治療病人艾滋病綜合治療方案的優化及推廣應用研究，建立7100例艾滋病病毒感染者隨訪隊列，以期2020年預期標誌性成果並提出長期安全有效的「中國方案」。
艾滋病在今後五年左右應變成常態化、常規化管理，比如藥物應該更多進醫保目錄。在治療方式上，強調綜合治療，外科、手術室、眼科、麻醉科、心臟科都應加入，推廣多學科合作模式。「十三五」期間，課題組也將探索艾滋病長期併發症的綜合治療模式，探索合併丙肝和結核病的新治療方案和經驗，有效降低免疫激活的新策略，搭建包括示範區在內的全國治療網路，編寫優化抗病毒治療國家指南，推廣應用，從而引領中國乃至世界艾滋病治療。
前沿生物葯業（南京）股份有限公司
董事長兼首席科學家 謝東
抗艾藥物 呈現多個發力點
目前，抗艾滋病治療藥物國際上共有六大類29個藥物及多個複合製劑，它們為抗擊艾滋病做出巨大貢獻。國內註冊的抗艾藥物現已有22種 ，其中免費艾滋病抗病毒藥物僅8種，少數進口葯需患者自費，品種缺乏，可選擇治療方案有限，自主知識產權抗艾新葯或復方為零。儘管如此，我國的治療水平仍接近發達國家，這意味著我國的醫護人員付出了巨大努力。
全球艾滋病治療都面臨著耐葯、不耐受和每日給葯帶來的不便。新作用機製藥物、長效注射藥物、免疫治療、功能性治癒、預防疫苗成為全球的發力點。美國北卡羅來納大學教授2016年預測，2017年將開啟長效注射藥物時代。很多學者也認為，聯合抗病毒藥物的免疫療法有很大前景，有可能顛覆目前的治療方式。
在全球範圍內長效艾滋病病毒注射新葯都是這一領域的研究熱點。2008年我國自主研究的艾博韋泰在中國開展一期臨床試驗，當時全球只有四個進入臨床研究階段。艾博韋泰第一個申報新葯，現已有十幾個品種在不同研發階段，長效注射劑降低給葯頻率，更可保持穩定的血葯濃度。
艾博韋泰採用全新靶點，在設計上進行修飾，使半衰期在患者體內達到12天，並保持了多肽的抗病毒活性。2014年在重大專項支持下，北京佑安醫院吳昊教授領銜，開展了全球第一個兩葯配方長效抗艾滋病藥物三期臨床試驗。按照國際標準，入組一線治療失敗的患者，用艾博韋泰替代了兩個核苷藥物。結果顯示，試驗組藥效與標準二線三藥方案相比等同或更優，現已向國家食葯監局提出新葯申請。
研究發現，僅有不到5%的艾滋病病毒陽性感染者在感染2年～3年後產生的抗體可以強效抑制體內病毒複製。因此開發出廣譜中和抗體成為另一熱點。目前由洛克菲勒大學的邁克爾·紐森維戈教授發現的3BNC117，是進展最快、療效最好的新葯之一。它是從對一位艾滋病病毒感染者單B細胞克隆而得到的全人單克隆抗體。研究顯示，3BNC117+101074 兩個廣譜中和抗體聯用，可以使獼猴血漿SHIV病毒56～177天檢測不到。該葯已在美國完成3個臨床試驗，共117名受試者參與研究，結果顯示安全性良好。在抗體領域，我國清華大學在重大專項的支持下也進行了多年研究，有非常好的候選物，計劃在2018年開展使用廣譜中和抗體的人體臨床試驗。
北京科興生物製品有限公司
副總經理 高強
手足口病疫苗 實現「中國創造」
目前手足口病的發病率是比較高的，每年發病例數、報告例數大概200萬例。2008年~2017年已報告手足口病約1600萬例，死亡3500多例。手足口病的主要病原體是EV71、CA16，其他還包括CA6、CA10、CB3、CB5、Echo30等，重症和死亡病例主要由EV71引起。
2008年起，國內已經有幾家企業在針對EV71病毒開發疫苗。國內三家疫苗企業，經過8年時間，終於找到保護孩子的最有效手段——預防用生物製品1類新葯腸道病毒71型滅活疫苗。
三家企業對32000人進行疫苗免疫後，對EV71引起的手足口病的一年的保護率達到85.4%~97.3%；對EV71引起的住院手足口病的保護效果100%；對EV71引起的重症手足口病的保護效果100%；疫苗免疫後第二年的保護效果為93.77%~98.2%，第5年抗體水平均顯著高於第2年，表明疫苗具有免疫持久性。這意味著，中國EV71的疫苗有效率可以達到90%以上，如擴大接種率可以減少由EV71引起的輕症或者重症死亡數量。同時，EV71疫苗有效抗體持續時間可達5年。5歲以上的孩子發病比例已經很低了，如果持續5年的話可以有效保障兒童的健康。
「重大新葯創製」科技重大專項2017年監督評估評價報告指出，EV71疫苗的上市對於有效降低我國兒童手足口病發病率，尤其是減少該病引起的死亡病例，顯著降低政府與患者的經濟負擔具有重要意義，它是中國疫苗由「中國製造」向「中國創造」轉變的里程碑式產品。
目前，開發聯合疫苗是國際研發趨勢。研究方向包括滅活疫苗和VLP疫苗兩類，幾十家公司都在開發。EV71疫苗與乙肝或者流腦疫苗聯合免疫的時候沒有安全不良反應，這也為未來EV71疫苗與其他疫苗聯用起到提示作用。更加可喜的是，手足口病動物模型的建立相對容易，有望加速研發以EV71、CA16、CA6CA10等的聯合疫苗，提升疫苗保護的病原譜。同時應該繼續開展手足口病主要病原體的病原譜及流行病學的趨勢監測。因為，疫苗應用可能導致病原譜進一步發生漂移，原來不顯眼的病毒變成新的毒主引發手足口病，因此需要為疾病控制和疫苗研發提供更多的數據。
文/健康報記者 王瀟雨
圖/健康報首席記者 高麗
編輯/管仲瑤
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