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緩釋材料在促進皮膚傷口癒合

皮膚傷口的癒合大致分為止血期、炎症期、肉芽組織的增生和瘢痕的形成等過程。臨床上促進傷口癒合的傳統方法包括單純敷料、定期清創、應用抗生素、電磁療法等。這些方法不僅治療期長、易感染,而且患者不宜耐受。由緩釋材料製成各種形式的藥物緩釋系統,可以用來承載各種藥物,如生長因子、抗生素等其他藥物和蛋白質,應用於局部皮膚傷口,通過緩慢釋放藥物來防止傷口感染、減輕炎症反應、促進肉芽組織形成、影響局部上皮的再生以及平衡膠原沉積等機制,可有效促進和改善傷口的癒合。

1.傷口延遲癒合的原因

傷口被細菌感染後會消耗大量的蛋白質,降低對中性粒細胞和巨噬細胞的趨化作用,並且耗盡血小板使傷口處難以止血。同時,厭氧菌產生的短鏈脂肪酸會削弱炎症細胞的功能。局部血栓的產生和血管收縮物質的釋放又會增加局部組織的缺氧,從而進一步促進細菌的增殖並加重組織損傷,使傷口難以癒合。由於細菌和內毒素的長期存在,會造成促炎因子如IL1和TNF-β不斷增多,傷口轉入慢性過程。炎症的長期存在,會使大量的中性粒細胞聚集於此,並釋放大量的蛋白水解酶,例如膠原蛋白酶和彈性蛋白酶,前者能夠破壞結締組織基質,後者降解PDGF和TGF-β等對傷口癒合有重要作用的生長因子。只有控制了慢性傷口的炎症反應,減少炎症細胞的聚集,傷口才能癒合。

2.皮膚緩釋材

作為載葯系統的緩釋材料有人工合成聚合物、天然聚合物、納米纖維載體等。天然聚合物包括殼聚糖、明膠、透明質酸、膠原等。人工合成聚合物包括常見的乙酸-羥基乙酸聚合物(polylactic-co-glycolic acid, PLGA)、聚乙二醇(polyethyleneglycol, PEG)、聚乳酸(polylactic acid, PLA)等。

人工合成聚合物

由於天然聚合物不能夠滿足應用的要求,所以生物降解性合成高分子材料尤顯重要,常用的如PLGA,具有良好的生物相容性、生物降解性、無毒、無刺激、無免疫原性。

天然聚合物

殼聚糖是由蟹、蝦殼中的甲殼素經脫乙醯化得到的,是一種天然的鹼性多糖,具有無毒、不會引起排斥反應、生物可降解等特點。作為緩釋載葯系統應用於皮膚傷口,殼聚糖自身具有止血、止痛、抑制細菌增長、促進細胞增長,加速傷口癒合的作用。

明膠是膠原部分水解得到的蛋白質,與膠原同源,具有良好的生物相容性和可降解性。作為生物醫學材料可用來製備生物膜、醫用纖維、止血材料等。由於明膠能夠形成凝膠,易於成型等特點,可與別的物質發生交聯,形成緩釋層。透明質酸(hyaluronic acid, HA)最初是在牛的玻璃體液中發現的,是體內結締組織的重要組成成份。其具有提供組織黏度、滲透性、空間填充、促進傷口癒合等作用。

3.緩釋載體承載的藥物種類

承載生長因子

生長因子在促進傷口癒合中起著十分重要的作用,有的國家已經批准將生長因子製劑作為促進傷口癒合的藥物使用。因為生長因子在局部傷口中應用,會被傷口處產生的酶類很快降解,失去活性,不能夠完全發揮作用,比如bFGF局部應用會迅速擴散、變性、酶解或被傷口敷料迅速吸收。但是將生長因子包被在緩釋載體內,不僅可以保護生長因子的活性,而且通過緩慢釋放,達到促進傷口癒合,提高藥物利用率的作用。

承載抗生素

污染傷口,特別是被細菌感染的傷口,由於細菌自身以及所產生的毒素會對傷口組織造成損傷,並會嚴重抑制傷口的癒合,因此控制感染是促進傷口癒合至關重要的一部分。研究者通過反向乳化技術和冷凍乾燥方法將載有抗生素的多孔聚乙丙交酯基質包被在聚葡糖酸酯網眼上製成敷料,選擇廣譜抗生素慶大黴素和頭孢他啶作為體外試驗藥物。

承載重組胰島素

胰島素不僅可以用來治療糖尿病,早在19世紀20年代就被用來研究用於促進傷口癒合,並取得了進展。

承載重組人分層蛋白

分層蛋白是角質化細胞合成並分泌的,其能夠在傷口癒合的後期刺激成纖維細胞分泌基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase-1, MMP-1),防止過多的膠原沉積,形成增生性瘢痕。

4.納米技術應用在載葯緩釋系統中促進傷口癒合的研究進展

近年來,納米技術在製造藥物緩釋載體過程中被廣泛應用,如納米纖維、納米微球等,由於其具有更大的表面積與體積比,與之前提到的材料製成的緩釋系統相比增加了與組織細胞之間的相互作用。靜電紡絲技術早在20世紀30年代就有描述,並研究至今,通過這種技術可以製造出直徑僅有納米級別的纖維絲,進而製造出各種形式的緩釋載葯系統。並且這種載葯緩釋系統已被用來研究作為促進局部傷口的癒合的新方式。

緩釋材料在促進皮膚傷口癒合上顯示了更多的優勢,通過包埋不同的藥物或蛋白以及調節緩釋材料組成比例而改變釋放藥物的時間,從而滿足不同類型的傷口的需要。但同時還有很多問題有待解決,如提高藥物的包埋率、降低使用初期的突釋效應、延長緩釋時間等。緩釋載體是今後給藥方式的一個發展趨勢,越來越多的商品化緩釋類型的藥物已經投入市場,承載不同促進傷口癒合藥物的緩釋載體,特別是納米緩釋材料,將會在今後的臨床應用中成為主流的發展方向。


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