大腦中的能量庫可能是阿爾茨海默病的源頭，是新療法的目標

【博科園-科學科普-留言評論或建議有驚喜哦~( ^_^)】阿爾茨海默氏病是一種嚴重的衰弱和最終致命的腦部疾病，影響著全世界數百萬人。到目前為止為找到治療方法或充分治療而進行的臨床努力都遇到了令人沮喪的失敗。該疾病目前正處於一種不祥的擴張過程中，部分原因是人口老齡化，並將成為全球衛生緊急狀況。這一神秘的疾病首次被描述為100多年前，它仍然是唯一沒有有效治療、預防或治癒的主要殺手。

在一項新的研究中，ASU-Banner神經退行性疾病研究中心的研究人員研究了這種疾病對線粒體結構功能的影響，這些結構執行著各種重要的任務，包括為細胞提供能量。一項新的研究表明：一種劇毒的β澱粉樣蛋白(即低聚物的a -β-澱粉樣蛋白(OAβ)干擾線粒體的正常功能。其結果是在臨床癥狀出現之前的幾十年里，在老年痴呆症的發展過程中出現了一系列致命的事件。

Diego Mastroeni是ASU-Banner神經退行性疾病研究中心的研究員圖片版權：Biodesign Institute at Arizona

最有希望在這項新研究發現,人類神經細胞可以免受OAβ-induced惡化的線粒體與專門設計的化合物預處理時,暗示未來藥物的靶向一個激動人心的大道。這項新研究的主要作者Diego Mastroeni說：線粒體是大腦細胞的主要能量來源，能量代謝的缺陷已被證明是阿爾茨海默病病理生物學最早的事件之一。這項研究加強了寡糖澱粉樣蛋白在神經元線粒體上的毒性，並強調保護化合物保護線粒體不受寡糖澱粉樣蛋白毒性的重要性。

研究結果顯示：「寡聚澱粉樣蛋白貝塔優先靶向神經細胞，而非膠質線粒體編碼的mrna」，可通過阿爾茨海默氏症和痴呆症在線獲得:《阿爾茨海默氏症協會期刊》(The Journal of The Alzheimer"s Association)，作為一篇發表在《新聞校正證明》上的文章。阿爾茨海默氏症是一種以嚴重失憶為特徵的疾病，是最常見的痴呆症。大多數的AD病例都是偶爾發生的，隨著年齡的增長，這種疾病的風險最大。某些疾病相關基因的遺傳也可以增強個體的易感性，儘管家族性代表了少數的AD案例。

屍檢中觀察到兩個病理特徵:細胞內神經纖維纏結和細胞外老年斑，這些斑塊往往發生在大腦皮層、海馬體和其他皮質區域，這對認知功能至關重要。這些觀察結果導致了阿爾茨海默氏症的主導理論，即澱粉樣蛋白假說。該理論指出，澱粉樣蛋白的積累是引發阿爾茨海默病的關鍵因素。雖然澱粉樣蛋白假說在這一領域仍有相當大的影響，但越來越多的研究人員一致認為，澱粉樣蛋白的積累是引發疾病的主要原因。這項新研究的重點是線粒體，目前正在對其早期在AD病理中的作用進行深入的研究。

阿爾茨海默氏症似有選擇性地針對神經元進行破壞，而在海馬區——大腦中與記憶有關的區域——似乎尤其脆弱。在新的研究中,細胞被稱為錐體神經元,從海馬體中提取的病人死於阿爾茨海默氏症,顯示明顯減少一套線粒體基因的表達,指著OAβ降解。減少線粒體基因表達也發生在細胞屬於人類神經母細胞瘤細胞系OAβ暴露。作者強調：並非所有類型的神經系統細胞都與線粒體功能障礙帶來的接觸OAβ。從同樣受ad折磨的大腦中提取的海馬星形膠質細胞和小膠質細胞沒有顯示出減少的線粒體功能。(星形膠質細胞和小膠質細胞在神經系統中發揮支持性作用，包括營養的供應、化學平衡的維持和損傷後的大腦修復)。

澱粉樣蛋白理論及其缺陷。阿茲海默症的澱粉樣蛋白理論的一個問題是它的不一致性。研究人員報告說，一些老年患者的大腦中有大量的澱粉樣蛋白斑塊，沒有任何可測量的認知缺陷，而其他的病人幾乎沒有顯示出澱粉樣蛋白堆積，卻顯示出嚴重的老年痴呆症。最糟糕的是，一組用於治療阿爾茨海默病的澱粉樣蛋白藥物未能給臨床試驗的患者帶來任何好處，也未能阻止疾病帶來的不可逆轉的認知能力下降。越來越明顯的是，斑塊和纏結是晚期阿爾茨海默氏痴呆發生的一系列災難性事件的晚期患者。

這些事實促使研究人員尋找其他在早期階段發生的過程，這些過程可能會使疾病加速發展。新研究中最有希望的途徑之一是線粒體級聯假說，它將細胞的能量傳遞能力置於行動的中心。假說表明：線粒體功能,減少老化的自然特性,可能會進一步削弱β澱粉樣蛋白的存在,特別是OAβ,由個別單位的連續累積Ab。(一百萬或更多個人Ab單位可能存在的澱粉樣斑塊,連同神經原纖維纏結,中央疾病的特徵)、嚴重的代謝缺陷是AD的顯著特徵，這一事實進一步暗示了在早期疾病過程中，能量傳遞的線粒體可能是罪魁禍首。

雖然人的大腦只佔身體重量的2%，但它占身體總耗氧量的20%。這一能量需求很大程度上是受大腦神經元的需求所驅動的，這需要大量的能量來進行電化學信號傳遞。大腦對能量的強烈渴求是連續的;即使是短暫的氧氣或葡萄糖剝奪也會導致神經元死亡。由於細胞內的細胞質——線粒體，以ATP的形式提供這種能量，腦細胞能夠滿足大部分的能量需求。除了作為細胞的細胞器外，線粒體還可以監測細胞的健康，當必要時啟動程序性細胞死亡或細胞凋亡。

然而，線粒體容易受到各種形式的衰退和退化的影響。導致其破壞的主要因素之一是氧化應激過程。這一結果來自於活性氧(即自由基)和細胞抗氧化防禦之間的平衡失調。當抗氧化機制無法與活性氧的產生同步時，線粒體基因表達就會受損。氧化損傷是發生之前Aβ斑塊形成、指著線粒體功能障礙和氧化應激在廣告非常早期的球員在疾病過程中。

在這項新研究中，研究人員將海馬神經元、星形膠質細胞和小膠質細胞與AD大腦進行了比較。他們使用激光捕獲顯微解剖技術，這種技術允許識別和分離每一種特定的細胞類型，從而更準確地描繪出疾病對特定細胞類型的改變(傳統方法使用大腦組織勻漿，包含細胞類型的混合物，從而消除細胞特異性數據)。

在免費的實驗,人類神經母細胞瘤細胞暴露於OAβ使用的集團。與廣告相比,神經元,神經母細胞瘤細胞表現出類似的減少的表達特定mitochondrial-encoded genes-strong間接支持OAβ對線粒體的有害影響。重疊影響基因表達清楚地看到在廣告和OAβ-treated指向OAβ神經母細胞瘤細胞的選擇性攻擊神經系統的能源供應、為靶向治療打開了大門。

在後續實驗中、人體細胞在實驗室的模擬預處理的輔酶q(結構化合物能促進ATP生產和限制氧化應激)接觸OAβ之前的化合物是由研究合著者設計的生物設計研究員西德尼赫克特採取行動，保護細胞免受降解通常從OAβ引起線粒體功能,為有效的治療提供了新的希望。進一步研究建立了線粒體赤字造成的接觸OAβ作為進一步研究的高度承諾大道的對抗這種毀滅性的疾病。

知識：科學無國界，博科園-科學科普

參考：Healthy mitochondria could stop Alzheimer"s

內容：經「博科園」判定符合今主流科學

來自：亞利桑那州立大學

編譯：雙螺旋

審校：博科園

解答：本文知識疑問可於評論區留言

傳播：博科園

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