TKI攜手放療——腦轉移治療跨入新時代？

精準醫療時代，一文為你盤點肺癌腦轉移治療進展！

作者丨小醫Lisa

來源丨醫場

非小細胞肺癌已經走入精準治療時代，分子生物學、藥物基因學、高通量檢測技術成為熱門辭彙。

Flaura研究中，三代EGFR-TKI奧希替尼作為一線治療腺癌EGFR突變患者，無進展生存期PFS達到18.9個月；

Ajuvant研究中，一代EGFR-TKI吉非替尼作為早期腺癌術後輔助用藥，其無病生存期DFS達到28.7個月。

這些肺癌治療領域的熱點研究帶來一系列振奮人心的數據。但是，由於血腦屏障對藥物的阻擋作用，對於非小細胞肺癌腦轉移的治療，始終是治療的難點和焦點所在。

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腦轉移治療現狀

腦轉移患者的發病率高，在整個隨診過程中，30%-50%的NSCLC患者（其中腺癌佔43%-50%）發生了腦轉移。預後差，中位OS約1-3個月。單純WBRT的中位OS可延長至4-6個月。

針對EGFR突變患者，傳統的化療方案（培美曲塞聯合鉑類），其總ORR為34.9%，中位PFS為4個月，中位OS為7.4-13個月。單純的EGFR-TKI治療腦轉移的ORR為58.3%-87.8%，中位PFS為6.6-15.2個月，中位OS為12.9-19.8個月。

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TKI攜手放療--腦轉移治療的熱點信號

由於小分子靶向藥物可以透過血腦屏障，TKI對於腦轉移的治療已經交出了一份令人鼓舞的答卷。但是，一條腿走路大大限制了PFS和OS的延長，如果TKI和放療齊頭並進，腦轉移的治療會不會跨入一個新的美好時代？

小編編輯了十幾步檢索式，共檢索到182篇相關文獻，最近這段時間，經過與電腦的近距離親密接觸，逐篇人工閱讀篩選，選取證據級別較高、設計較為嚴謹的研究為例進行說明。

一項前瞻性隊列研究比較了單純全腦放療（WBRT）和厄洛替尼聯合WBRT對肺腺癌多發腦轉移患者的治療效果。研究納入了一線化療進展出現多發腦轉移的54例受試者，單純WBRT組採取30Gy/10f的劑量放療2周，對照組在開展WBRT的第一天同時口服150mg厄洛替尼，在2周WBRT結束之後繼續口服厄洛替尼累計共一個月。

研究結果顯示，

• WBRT聯合厄洛替尼組的ORR 為95.65%，WBRT組的ORR 為54.84%。

• WBRT聯合厄洛替尼組的中位LPFS（10.6個月）、PFS（6.8個月）、OS（10.7個月）均顯著優於WBRT組LPFS（6.8個月）、PFS（5.2個月）、OS（8.9個月）。

該研究的主要啟示：

1、提示EGFR-TKI聯合WBRT治療可顯著延長腦轉移患者的PFS和OS，改善ORR；

2、EGFR-TKI聯合WBRT治療的毒性反應可耐受，嚴重不良事件發生率低。

但是，該研究也存在局限：

• 入組患者為一線化療PD之後，二線應用一代EGFR-TKI，PFS、OS的研究數據整體縮短。如果一線應用EGFR-TKI，研究的PFS、OS將會更顯著，患者獲益更明顯。

• 未根據EGFR突變情況進行分層，只對EGFR突變型和野生型做了亞組分析，可能限於病例數的原因，亞組分析無統計學差異。

• 未根據腦轉移患者的癥狀進行亞組分析，有癥狀腦轉移和無癥狀腦轉移的PFS、OS情況未知。

2016年的一項Meta分析納入了共15篇回顧性和前瞻性隊列研究，同樣提示，與單純放療相比，EGFR-TKI聯合放療顯著改善了腦轉移患者的疾病控制率DCR（risk ratio=1.48）；EGFR-TKI聯合放療的CNS-TTP（HR=0.56）和OS（HR=0.58）顯著延長。但是，TKI聯合放療的不良事件發生率升高（RR=1.25），以皮疹最常見。

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TKI和放療的私密——如何排兵布陣？

讓我們先來分析一下TKI聯合放療的理論基礎和安全性是否可行。

理論基礎：

1、一代EGFR-TKI的腦脊液濃度大約為1.8%-4.5%，三代TKI奧希替尼的大鼠腦組織濃度為6.09%。

2、WBRT可以破壞血腦屏障，提高TKI的腦組織和腦脊液藥物濃度。

3、TKI有放療增敏作用，能夠增加WBRT的抗腫瘤作用。因此，放療和TKI可以起到協同抗腫瘤作用。

安全性分析：

1、TKI為口服劑型，安全性較化療佔有絕對優勢，且減少了靜脈輸液的治療時間，患者生活質量提高。因此，與化療聯合放療相比，患者更容易接受TKI聯合WBRT的治療模式。

2、與單純WBRT相比，TKI聯合WBRT增加不良事件發生率，尤其是皮疹的發生，但是嚴重不良事件的發生率較低。

參考文獻：

1. ZhuangH1, Yuan Z, Wang J,et al. Phase II study of whole brain radiotherapy with orwithout erlotinib in patients with multiple brain metastases from lungadenocarcinoma.Drug Des Devel Ther. 2013 Oct 8;7:1179-86.

2. JiangT, Min W, Li Y,et al.Radiotherapy plus EGFR TKIs in non-small cell lung cancerpatients with brain metastases: an update meta-analysis.Cancer Med. 2016Jun;5(6):1055-65.

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