治療脂代謝紊亂藥物臨床研究指導原則

本原則旨在為治療脂代謝紊亂的藥物臨床研究提供指導，在研究中應同時參考其他相關的指導原則。

脂代謝紊亂指實驗室檢查的血脂水平異常，並據此進行分類，但這種分類並不能確切反映不同的基因和代謝缺陷，或相關臨床疾病。血脂水平可能受其他臨床情況的影響，如糖尿病、甲狀腺疾病或腎病綜合征，在這些情況下首先應治療基礎疾病，一旦這些疾病得到控制，應對血脂水平進行重新評估。

一、引言

脂代謝紊亂最常見的是高膽固醇血症。流行病學證據顯示血清膽固醇水平特別是血清LDL膽固醇和冠心病（CHD）風險之間存在強相關性和因果關係，動脈粥樣硬化的其他臨床表現也與血漿LDL膽固醇水平相關；另外，臨床試驗也顯示降低LDL的治療可降低發生CHD的風險。「血膽固醇正常」和「高膽固醇血症」之間分界線的確定是人為的。流行病學資料顯示，膽固醇水平從非常低到「正常」及高水平的較大範圍內都與冠心病的風險連續（可能非線性）相關。

治療決策不僅基於膽固醇水平，還基於多種危險因素對心血管總體風險的影響。影響LDL膽固醇控制目標的因素主要包括：（1）存在CHD和其他臨床形式的動脈粥樣硬化；（2）糖尿病；（3）心血管危險因素的數量。

高膽固醇血症可獨立存在，也可同時伴隨其他的脂代謝紊亂，特別是高甘油三酯血症（「混合性高脂血症」）和低HDL膽固醇等。但脂代謝紊亂也包含單純的高甘油三酯血症和/或低HDL膽固醇。甘油三酯升高是獨立的CHD危險因素，但高甘油三酯的治療策略視其升高原因及其嚴重程度而定。低HDL膽固醇水平，不管是否與高甘油三酯結合，也是CHD的一個強的獨立危險因素，儘管其治療目標還有待進一步闡明，但應引起臨床醫生的注意。雖然目前強調高膽固醇血症，但是對其他脂代謝紊亂也應予以注意。

二、有效性評價標準

（一）血脂水平

雖然理想的調脂藥物應顯示在預防心血管發病率和死亡率中的有益效應，但這需要大樣本長時間的臨床試驗，因此在原發性高膽固醇血症患者中LDL膽固醇的相對下降可作為有效的替代終點，但不應依此作出關於心血管發病率和死亡率的結論。甘油三酯水平的下降和/或HDL膽固醇的升高也可作為特定目標人群主要終點的一個相應組成部分，但是對這些參數的單獨效應原則上不能作為證明新調脂藥物有效性的唯一證據，而應與對非HDL膽固醇的效應以及潛在機制聯繫起來。一種新的調脂藥物僅在對心血管和非心血管的死亡率和發病率沒有不利影響時才能註冊。

（二）血管損傷

儘管心、腦、腎、血管等靶器官的損傷[如中膜厚度（IMT)和斑塊穩定性的改變]可能與心血管發病率和死亡率相關，但是調脂藥物對靶器官損傷的影響，與病人發病率和死亡率的相關性仍需明確。目前，一種藥物（或藥物聯合使用）對於某一部位的動脈粥樣硬化負荷的效應尚不能認為是心血管發病率和死亡率的有效替代終點。這些終點可能提供藥物作用機制和臨床保護效果的信息，隨著這方面的科學研究越來越多，在特定亞組中這些研究可能替代使用發病率和死亡率臨床終點的臨床試驗。

（三）發病率和死亡率

治療脂代謝紊亂的主要目的在於預防與血脂水平相關的心血管疾病的發病率和死亡率（但是在甘油三酯水平非常高的罕見情況下，首要目的是預防急性胰腺炎）。臨床試驗顯示不論其基線膽固醇水平高低，大多數HMG-CoA還原酶抑製劑減少心血管事件（包括卒中）和高心血管危險患者的總死亡率。一些數據也提示，貝特類藥物在混合性高脂血症患者及僅有低HDL膽固醇而無高膽固醇血症的冠心病患者中，也有降低冠脈事件發生率的作用。只有在脂代謝紊亂和/或高心血管危險的患者中進行大規模長期臨床試驗，才能獲得死亡率和發病率的陽性結果。如果沒有該種臨床試驗數據，在說明書中應特別提出其在死亡率和發病率方面的獲益是未知的。

三、有效性評價的方法

（一）血脂水平

調脂藥物的調脂效應應當按治療前/後血脂水平改變進行評估。所有檢查應當在標準的膳食導入期（伴或不伴適當洗脫期）後空腹條件下進行。

在原發性高膽固醇患者中以LDL膽固醇降低作為主要終點，可以支持高膽固醇血症或混合性高脂血症的適應症。其他對膽固醇的藥物效益評價指標可以作為次要終點，這些指標的定義應符合公認的標準。

因為甘油三酯、總膽固醇和HDL膽固醇越來越多用於輔助治療推薦中，這些參數的改變也可以作為次要終點進行研究。對於某些特殊人群（如糖尿病等）除了LDL膽固醇外，脂代謝紊亂的檢查如甘油三酯和HDL膽固醇的改變也可能成為主要療效指標，其前提是不能對其他脂代謝參數或臨床事件有不利影響。其他脂代謝紊亂檢查，例如載脂蛋白A1和AII、載脂蛋白B或者apoB和apoA-1比例、脂蛋白（a）僅在認為與臨床結局相關時才考慮作為次要有效性檢查。對於糖尿病受試者，應當記錄治療前/後血糖控制的改變，因為這可能會影響血脂水平。另外還應認識到除現有定量血脂異常外，其他定性血脂異常（如小而密或氧化LDL）也可能成為新型調脂藥物的主要目標。

（二）血管損傷

動脈粥樣硬化進展和斑塊穩定性能夠通過有效和可靠的技術進行檢測，例如定量B超、MRI和血管內超聲（IVUS）。不管使用哪種技術，其檢測方法的標準化和檢測結果的準確性應當經過充分的驗證，指定部位動脈粥樣硬化負荷測量的有效性和可靠性應該準確說明並以文件形式記錄保存。目前不能認為這些參數是硬性臨床終點的替代品，但是它們可以組成適當的次要終點以支持關於動脈粥樣硬化進展或消退的信息。

（三）發病率和死亡率

設計一個以死亡率為臨床終點的研究時，應當把重點放在所有原因死亡率和/或心血管死亡率，並由一個設盲的、獨立委員會判定。如果選擇心血管死亡率作為（聯合）主要終點，那麼對非心血管死亡率的效應也應加以考慮。評估心血管死亡率應當考慮器官損傷的癥狀和體征（如心肌梗死、休克）以及其他治療措施（如CABG和PTCA的次數和/或其他血管區的介入)。因為已有藥物（主要是他汀類藥物）的有效性和安全性，安慰劑對照不再適用於大規模和高風險患者的臨床試驗。

四、患者選擇

對於評估新葯治療脂代謝紊亂的有效性，其研究人群一般取決於藥物預期治療的脂代謝紊亂類型。評估新調脂藥物的有效性或安全性研究主要在患有原發性高膽固醇血症和混合性高脂血症且膽固醇水平中度到重度升高的患者中進行。應當注意性別、人種和年齡的影響。若藥物要求用於兒童和18歲以下的青少年時需要進行單獨研究，否則不推薦用於該年齡組。應該包含一定數量的大於65歲的受試者。

對於以臨床結果評價為目標的試驗，應根據心血管的總體風險選擇受試人群，而不論是否存在冠狀動脈疾病以及其基線膽固醇水平。應當有足夠數量動脈粥樣硬化和/或2型糖尿病的臨床表現和/或其他表現的患者以便分組統計分析。這些研究可能包含膽固醇水平處於分界線甚至正常的患者。

當申請特殊適應症時，家族性高膽固醇血症的患者（雜合子突變和純合子突變）一般應當根據臨床、遺傳和/或功能性的標準在單獨的臨床試驗中進行研究。這也適用於其他脂代謝紊亂類型，包括家族型血β脂蛋白異常和高乳糜微粒血症。

五、設計策略

與其他用於心血管疾病藥物的臨床研究相比，用於脂代謝紊亂患者的新葯研究原則上沒有區別。

在篩選期後，研究隨機分組前必須有一個膳食導入期。試驗的入選標準和入選方法的可靠性應當經過驗證，應該考慮到目標人群和檢測準確性等因素。在研究單葯治療時，原有的調脂治療應在該階段開始時撤葯，並需要充分的洗脫。應記錄膳食供給、食品及運動習慣，並在整個試驗期間維持不變。

（一）藥效學

研究應當至少包含耐受性、作用時間和相關血液動力學參數的評估。進一步的研究需要根據藥物作用機制和動物毒理學數據進行設計，如白內障的臨床前期證據和肌病癥狀體征的發生。

（二）葯代動力學

應當與葯代動力學相關指導原則的要求相一致。調脂藥物的研究應當特別注意與其他藥物葯代動力學的相互作用。

（三）治療性研究

1.探索性研究

劑量探索研究一般應該遵循隨機化、安慰劑對照、雙盲的原則，且至少研究3種劑量以便建立臨床有效的劑量範圍及最佳劑量。對於大多數劑量探索研究，一般採用固定劑量的平行組設計方法。劑量組的設置應該能顯示不同劑量之間調脂效應的差別。在老年人和高風險患者中，劑量調整方案應該清晰闡明。研究周期一般從4周到3個月。

2．確證性研究

2.1 單葯治療

在確證性試驗中大多數採用活性對照，因為安慰劑對照不再適用於該領域的大型研究。應當根據藥理學分類、調脂效應類型和適應症選擇合適的對照，對照葯的療效和安全性應該經過自身的臨床試驗進行確認，並具備同種適應症。在同一種類藥物內進行比較時，應注意對照葯的劑量是否合適。非劣性試驗界值的設定和臨床差異性均應綜合考慮。包含安慰劑的三臂研究（短期）可能是有價值的，這取決於起始治療研究中療效的大小。

確證性試驗中，劑量的調整方案須根據在目標人群中進行的劑量探索試驗來確定。研究周期取決於其預期結果，劑量滴定和達到最大效果的時間，但應該至少持續3至12個月。應根據試驗方案所確定的用藥原則調整劑量，並且每個劑量水平的治療持續時間應當足夠長，以便在進一步改變劑量前評估應答效應。

以臨床獲益為終點的試驗，應該選擇已顯示臨床獲益的調脂藥物進行比較研究。這些研究通常需要較長時間。

2.2 調脂葯聯合治療

調脂藥物的聯合用藥應當在任一成分均無充分有效反應的患者中進行專門研究，採用安慰劑為對照。反應率應根據要求的調脂效應進行定義並符合當前公認的標準。在新葯僅用於與現有藥物聯合用藥的情況下，目標人群預期由上市藥物標準劑量單葯治療控制不充分的患者組成。原則上，聯合用藥策略不能根據其對LDL膽固醇和其他脂代謝參數，特別是單獨對TG和HDL-C的作用就被批准作為一線治療，除非申請者能夠證明該策略在發病率和死亡率上的獲益。

六、安全性評價

臨床試驗期間發生的所有不良事件必須完整記錄，並分別分析不良事件/反應、脫落、治療期間死亡的患者以及臨床實驗室結果。

基於藥物作用機制以及其他藥物中所見的潛在安全性信號，特定靶器官安全性監測應當反映非臨床和臨床研究結果。特別注意以下方面：

（一）肝臟

應注意藥物性肝炎的癥狀和體征，並常規檢測ALT、膽紅素和其他肝臟生化指標，並分別根據平均改變及數值大於1倍和大於3倍正常參考值上限的患者數量進行分析。除非是禁忌症，應當提交既往有肝損傷，特別是肝硬化患者的信息。

（二）肌肉

不同種類的調脂藥物均被發現與CK升高及肌肉相應癥狀。應當特別注意肌病的癥狀和體征。常規檢測CK水平，並分別根據平均改變及數值>l倍、>3倍、>5倍和>l0倍正常參考值上限的患者數量進行分析。由於嚴重肌病罕見，因此，應考慮上市後監測CK和肌肉癥狀。

（三）腎臟

臨床前數據已提示調脂藥物對腎小管細胞存在腎毒性效應，因此臨床試驗中必須監測腎功能和蛋白尿。

（四）死亡率和心血管發病率的長期效應

在短期、小樣本的研究中，非心血管發病率和死亡率在研究間可能並不一樣（即使是顯示陰性效應時），因此要觀察對死亡率和心血管發病率的長期效應。不同性別和年齡組足夠多的患者群應持續暴露於藥物至少一年，但最好更長時間。患者人群應當代表了經常給予調脂藥物的臨床疾病，例如糖尿病、缺血性心臟病和高血壓。應當有充分的安全性數據以排除新葯對死亡率的任何可疑不利影響。當藥物屬於新的作用機制時，這個要求可以獲得特異相關性的結果。來自臨床項目的關於死亡率和心血管發病率的有效數據應當進行徹底分析，也應考慮臨床前數據及來自其他相同類別或不同類別調脂藥物的結果。一種新的調脂藥物僅在對死亡率和發病率沒有不利影響時才能註冊。否則，將強制要求進行額外的研究來闡明藥物對這些參數的影響。

七、藥物相互作用研究

應當通過一般的聯合藥物治療臨床研究以及特定的臨床研究進行相互作用研究，藥物各成分和活性代謝產物也應加以考慮。不同調脂藥物的聯合用藥可能增強有效性，但也可能增加不良反應，特別是由於葯代動力學和/或藥效學的相互作用導致發生肌病和/或肝功能障礙。這同樣適用於調脂藥物與已知導致肝、肌肉和腎臟等器官損傷的非調脂藥物聯合用藥的情況，特別是在具有高心血管事件風險患者中經常合併的藥物，例如抗血小板葯和口服抗凝血葯。特定藥物相互作用研究取決於新葯的葯代動力學和藥效學特性。影響其吸收（如抗酸葯）和代謝（如環孢素、細胞色素P450酶抑製劑），以及與維生素K和口服避孕藥/激素替代治療（HRT）的藥物相互作用研究也應加以考慮。

來源：食品藥品監督管理局

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