中國新葯奮起直追，仿葯受到巨大壓力

最新 01-24

2018年是CFDA加速改革的第二階段，國內新葯研發逐漸與國際接軌；醫藥資本市場依舊熱度不減，澤璟生物，山東亨利，江蘇亞虹等均獲得過億人民幣用於進一步新葯開發，據悉2017年全球生物技術公司總融資約109.3億美元；CAR-T更是迎來一月6家的獲批；基石，亞盛，君實，成都先導，加科思等多個1類新葯也相繼獲批臨床。

即便開局如此，2018可能也是巨大的挑戰！

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289目錄時間越來越近，完不成怎麼辦？

289目錄無疑是葯企當前最關注的問題，涉及超過2000家企業，17740多個批文號，死亡時間就在2018年底。然而種種跡象表明，我們還沒有擺脫死亡的威脅。

12月29日，CFDA官網發布了首批通過仿製葯質量和療效一致性評價藥品目錄，共13個品種，17個品種規格。其中浙江華海一馬當先，通過了9個項目。但所有項目中屬於289目錄品種的只有4個。

根據CFDA 的公告，如果同品種藥品通過一致性評價的生產企業達到 3 家以上的，在藥品集中採購等方面不再選用未通過一致性評價的品種。並且自第一家品種通過一致性評價後，三年後不再受理其他藥品生產企業相同品種的一致性評價申請。根據統計，目前一致性評價申請超過 2 家企業的品種有 6 個。一致性評價申請超過 1 家企業的品種有 28 個。289目錄進入一致性評價後期階段的僅為53個，約82%的產品未進入一致性評價後期階段。

(一致性評價進度最快的 40 個品種，竟然有一半不在 289 目錄）

未來幾年，葯企將會迎來大洗牌，質量欠佳，沒有差異化的仿製葯企業將會退出市場，同一品種通常留下個位數的企業就足以滿足市場供應，並且藥品的利潤能夠讓這些企業投入研發提高質量或者研發新葯。減少低水平的重複能夠解放CFDA的生產力，讓道於新藥品種的審批，將更多資源集中在當下中國最急需藥品的研發或者提高質量上。

醫保控費與兩票制將進一步提高行業集中度，後路得準備了

「看病難、看病貴」影響著國計民生，是亟待解決的社會問題，而醫藥流通環節多、市場秩序亂，存在掛靠經營、過票洗錢等問題間接地推動了藥品的價格上漲。因此，醫保控費及兩票制等措施應運而生。截至目前，全國31個省（直轄市、自治區）都印發了實施「兩票制」的文件，已經有19個省份正在推行「兩票制。可以預見到，2018年及今後的幾年，醫藥行業將趨於穩定而不會像前幾年那樣快速增長。一些合規的，有優質大品種的企業將會進一步通過兼并重組，完善營銷網路。在整頓過程中，也將進一步重新分配資源，淘汰低水平產能，提高行業的集中度，實現醫藥行業整合升級，為目前正在臨床階段的新葯營造一個好的市場。

這一波洗牌將直接對沒有核心競爭力產品，品種質量差，地域性企業形成較大的衝擊。但是對於合規，按照要求率先通過一致性評價的葯企以及擁有豐富在研產品線的新興的生物技術公司是利好。

更開放的葯政，國內葯企做好了與原研葯血拚嗎？

中國加入ICH，提高了自己的藥物政策法規標準，對藥物研發和監管都會帶來更高的要求，對中國以仿製葯為主的製藥企業挑戰很大。外企和本土創新葯企業將最先受惠，新葯進入中國市場的成本和時間都將進一步縮短。有資深人士舉例，在國家大力推進仿製葯一致性評價之後，國內至少已經有1000家仿製藥廠停產，相信在全面引進ICH機制之後，國內藥廠的數量在四五年內會降到1000家以內。正如中國加入WTO有一段過渡期一樣，中國和ICH法規正式接軌還存在2-3年的時間。在這段時間裡，能否順利調整自己的製藥發展方向，將是對企業發展的一個考驗。

第一，國外的新葯將更方便進入中國市場，而中國的仿製葯多數卻無法媲美原研；並且這些進入中國的新葯的定價策略也在發生改變，比如吉利德的索磷布韋中國定價不到6萬一個療程，遠低於美國30-40萬。

第二，希望上馬新葯，轉型升級產業，在新的一輪競爭中獲得先機。但是怎麼把新葯推上臨床？從哪裡開始？買什麼品種？哪個靶點市場潛力大？即便解決了這樣的問題，國內有經驗的臨床試驗機構數量沒有增加，這也是一個挑戰。

當然還有很多其他的挑戰，不一一累述。當下對於國內葯企的挑戰是殘酷的，但是我們也應該看到政策好的一面，老百姓能夠較為容易獲得質量更好的藥物，這不就是我們做葯的初衷。並且在大浪淘沙下，將會出現一批轉型成功的傳統企業和從研髮型公司轉型成藥企的公司，他們將成為未來中國葯界的主力，構建新的醫藥市場秩序。

在這一背景下，倉促上馬新葯可能得不償失，分析整合現有的資源改變策略先活下去才是當務之急。如果是仿製葯企業，先優化自己的產品線，扔掉雞肋的批文號，集中資源通過一致性評價佔領一兩個品種的市場再說。做出新葯並不是一蹴而就的事情，外部引進新葯項目未嘗不是一個好的選擇。

據Insight資料庫的一篇文章展示，2015-2017 FDA 一共批准了 118 個新藥品種上市，其中已經有 11 個在國內批准上市了。但還有 51 個在國內還沒有申報動態。國內企業想要轉型，但是又不想從頭研發，何不利用國家鼓勵新葯進口的政策呢？

這 51 個品種， FDA 已上市，國內無人申報

強生與傳奇的合作，是否會引發」CAR-T大戰「

2017年7月12日，FDA腫瘤藥物專家諮詢委員會（ODAC）以10:0的投票結果一致支持批准諾華CAR-T療法Tisagenlecleucel（CTL-019）上市。10月18日，FDA正式批准了全球第二個CAR-T療法——Kite Pharma的Yescarta上市！

有分析稱，CAR-T療法未來的市場空間預計在350億-1000億美元之間。目前，國際上走在前列的公司包括諾華、Kite Pharma、Cellectis、Juno等。此外，輝瑞、施維雅、新基、吉利德等巨頭也在積極介入這一領域。

南京傳奇生物科技有限公司提交的CAR-T療法於12月11日獲得正式受理，標誌著中國細胞治療行業正式起跑。12月21日，強生與南京傳奇達成首付款3.5億美元的合作，刷新了國內葯企與國外葯企的交易金額。繼前兩年國內企業前赴後繼布局PD-1/PD-L1研發之後，今年中國企業在CAR-T領域趕上了全球步伐。據他人統計，在ClinicalTrials.gov上目前登記在冊的CAR-T總共224個，中國以119個在數量上超越了美國的70個（截止2017.12.21）。在所有近26萬全球臨床試驗中,細胞療法從5年前的佔比15%到現在的17%,而中國在這26萬左右的總量中佔比甚微，細胞療法、尤其CAR-T療法的臨床試驗卻在近10年中飛躍,由2013年的佔比8.7%到2017年10月的佔比42.8%,確定位於全球技術領先梯隊;在榜樣力量面前，國內是否會重演」替尼大戰「尚未可知。

盤點中國醫藥行業一周回顧，第6款CAR-T申報臨床

挑戰AZD9291,非小細胞肺癌領域的爭奪

肺癌是人類癌症致死的重要原因，非小細胞肺癌占所有肺癌患者的85%。這其中20%的患者屬於I/II期可手術切除的肺癌患者，80%屬於III/IV期晚期或不可切除的非小細胞肺癌。從組織學分類來看，非小細胞肺癌包含：腺瘤，非鱗狀上皮癌，大細胞上皮癌，肉瘤樣上皮癌以及腺鱗狀上皮癌等。如下是非小細胞肺癌用藥指南。

Non–Small Cell Lung Cancer, Version 5.2017

目前，非小細胞肺癌用藥市場主要包括化療藥物、分子靶向治療藥物、免疫療法等。其中，化療藥物常用的有吉西他濱、紫杉醇和多西他賽、鉑類藥物、培美曲塞等；分子靶向藥物治療包括三代EGFR-TKIs抑製劑、ALK抑製劑、抗血管生成藥物等；免疫療法主要是PD-1抑製劑和PD-L1抑製劑。預測未來非小細胞肺癌市場中比較搶眼的藥物：阿斯利康的Tagrisso (Osimertinib)、羅氏的Avastin (Bevacizumab)、禮來的Cyramza (Ramucirumab)以及PD-1抑製劑用於治療NSCLC的2個藥物——MSD的Keytruda (Pembrolizumab)、BMS的Opdivo (Nivolumab)和PD-L1抑製劑——羅氏的Tecentriq (Atezolizumab)。（【調研報告】非小細胞肺癌流行病學及市場分析, 葯渡）

第一代EGFR-TKIs主要採用與ATP競爭性結合的方式，對野生型以及突變型的EGFR進行抑制，如吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼。第二代EGFR-TKIs採用共價鍵結合的方式對EGFR進行不可逆的抑制，並且對EGFR/HER2/HER4都有部分的抑制作用。如阿法替尼、達克替尼和來那替尼。第三代的EGFR-TKIs同樣採用共價鍵結合的方式，僅針對突變型以及耐葯型的EGFR進行抑制，如奧希替尼(AZD9291)和奧莫替尼等。其中奧希替尼充分享受到了CFDA新政的紅利，在2016年8月提出國內註冊申請，2016年11月3日被CDE公示獲得優先審評資格，2017年3月24日被CFDA批准上市,總共僅用了7個月。在2018年1月19日的「新葯成功上市的新模式」研討會上，據阿斯利康腫瘤事業部肺癌領域負責人朱家康女士透露，奧希替尼在中國獲批上市的9個月內銷售額已經突破5億元。據Globaldata資料庫預測該葯2023年將達到30.97億美元，成為治療非小細胞肺癌中的一枚重磅炸彈。

在使用一代EGFR抑製劑使用後會產生耐葯，T790M突變約佔臨床病人的63%。據分析，一代EGFR抑製劑厄洛替尼，吉非替尼，埃克替尼在中國年銷售達到30-40億人民幣。預計未來中國三代EGFR抑製劑市場規模每年20億以上，如果進入一線治療則可達到每年50億以上。針對這一巨大潛力的市場，國內企業紛紛緊跟布局，如眾生葯業，聖和葯業等。

據葯渡統計在2017年新葯申請中，共有128個企業研發肺癌，其中113個暫定適應症為非小細胞肺癌，佔據了88%。目前國內市場中已有7個治療非小細胞肺癌的靶向葯：埃克替尼、吉非替尼、厄洛替尼、奧希替尼、阿法替尼、克唑替尼、貝伐珠單抗，其中吉非替尼仿製葯已經開始搶佔市場。未來蛋糕能分多少要看各位手中分子的本事，畢竟AZD9291也是一個各方面都很不錯的葯，如果沒有差異化的療效或者價格優勢，也將是後來者巨大的挑戰。（【調研報告】非小細胞肺癌流行病學及市場分析, 葯渡）

爭分奪秒，合作研發迎接新葯研發最好的時代

新葯研發就是和時間賽跑，一個好的Idea如果不能儘快轉化成實際價值就很可能變得一文不值。EvaluatePharma對於1986-2012年間上市的492藥物進行研究，他們考察了在這些藥物獲批後的時間裡平均獲得的最大市場份額發現，第一個進入市場的藥物能夠最多佔到40%，第二個能達到33%，第三個及第四個能達到10%-20%，而再往後進入市場的藥物則只能在夾縫中求生存，除非是有革命性的優勢。每一個適應症領域都有企業盯著，手中的idea快速轉化將是提高回報的關鍵。

新葯研發越來越複雜，合作成為必然，閉門造車的時代已經過去了，即便是跨國大葯企也不例外。也許十幾年前大藥物公司能夠通過自己內部高質量的研發團隊不與他人合作，包攬全產業鏈。但是正如一篇報道中提及的一樣，默克60%的新葯是依靠收購得來。而早在2010年，葛蘭素史克合作、收購的藥物就已經占其開發產品的50%，諾華這個數字更是高達60%。吉利德的重磅炸彈索非布韋同樣是收購而來。通過索非布韋的成功開發，不僅使得吉利德成為丙肝治療領域的全球霸主，也使得這家成立僅有20餘年的生物製藥公司的市值超過了擁有百年歷史的葛蘭素史克。合作、收購進行創新藥物研發已經成為跨國葯企普遍採用的一種方式，開放式創新已經成為一種潮流。（歌禮葯業：中國藥物創新新勢力）

Allocation of the 252 new drugs approved by the us Food and Drug Administration between 1998and 2007.

在新葯研發活動中，擁有獨特技術或產品線的生物技術公司逐漸成為中流砥柱。併購，投資及引進項目越來越多。

據統計目前中國本土的原創新葯公開的授權給國外的僅僅十餘個案例，而恆瑞在2018年伊始連續授權了兩個在研新葯給海外葯企，合同金額近6億美元（首付款和里程碑款，外加銷售提成）。

此外引進項目依然是當下各大葯企的主流，1月2日，韓國的Genexine公司授予天鏡公司(I-Mab)在大中華區開發和銷售癌症藥物HyLeukin的獨家權利。1月3日，盛諾基與Angiochem簽署協議，獲得ANG1005在大中華髮展和商業化的被授權。1月8日，百濟神州獲得了Mirati Therapeutics的sitravatinib在亞洲（日本除外）、澳大利亞和紐西蘭的開發、生產和商業化的獨家授權協議，據悉，該合作是對百濟神州產品組合的補充，並使百濟神州能夠在獲得授權的地區開展sitravatinib與tislelizumab聯合用藥的研究。1月9日，先聲葯業獲得Merus獨家授權在中國區域利用Merus專有的Biclonics技術平台開發和商業化三種雙特異性抗體。

明知山有虎偏向虎山行：幾經沉浮的AD研發

AD項目是當下失敗率最高的領域，已經有16年沒有新葯上市了。並且在17年發生過多起AD新葯折戟臨床III期的案例。在18年JPM期間，曾經獲得3.15億美元投資的Axovant宣布其治療阿茲海默症和帕金森症的藥物失敗。1月6日輝瑞也宣布將結束目前進行中的神經學類疾病研究項目，主要集中在阿爾茨海默症及帕金森症的潛伏期、I 期、II 期的早期臨床試驗；1月8日，丹麥公司Lundbeck報告其idalopirdine並不能降低患者的認知損失」；1月12日，生物技術公司axovant宣布放棄intepirdine。根據阿爾茨海默氏症研究論壇的統計數據，迄今為止只有不到300個候選藥物進入二期臨床試驗。「向死而生」一度成為熱詞。但巨大的醫藥市場促使著科學家們繼續前進。1月10日，新華製藥宣布與瀋陽藥科大學簽訂了「抗阿爾茨海默病創新藥物 OAB-14 及製劑開發」的《技術開發（委託）合同》，加入了挑戰AD的大軍。

中國葯企的創新研究院遍地開花

2018年裁員第一刀，艾爾建裁撤1400個崗位！隨著國家對醫藥市場的改革，國內資源成本上漲，產出率的低下已經使得華研究機構變成了負擔。從統計數據就能看得出來，這十幾年醫藥巨頭的新葯多是收購兼并得來的，自己產出的較少。

相反，國內企業卻沒有停止研發擴張的腳步，1月5日，恆瑞醫藥研發中心再下一城：山東濟南。至此恆瑞擁有連雲港、上海、成都、南京、蘇州、濟南，美國、日本等8大研發中心，形成全球布局。1月7日，康弘宣布計劃投資30億元在北京建設康弘國際生產及研發中心建設項目，為其國際化戰略落地布設「窗口」。1月20日，齊魯上海研發中心落戶上海張江，該研究院負責齊魯創新葯研發的整體規劃、負責上海研發中心創新葯項目的研發、負責齊魯海外創新葯研發公司的協同，是齊魯創新藥物研究、人才培養、國際合作交流的綜合平台。

做葯的根本目的是解決用藥需求。無論是仿葯還是新葯，都有他們存在的價值。仿製葯能夠滿足基本的人民用藥需求並為普通人民提供更好治療方案的選擇，而新葯則重點解決未滿足的治療需求，二者都有自己創新的點。就如同目前我國的仿製葯質量大多明顯達不到不劣於原研，創新就在於如何達到或超過原研。還是那句話，新葯研發不是一蹴而就，整合自有資源，走特色創新之路，新葯也可，仿製葯創新也行，只不過新葯對企業更利於長遠發展。

註：以下為收集的2018年1月上半月葯圈值得收藏的新聞及評論文章。可能您平時已經看過，但是將他們匯總起來看則能夠管窺這半月醫藥市場的趨勢，提供更多的靈感，今分享給各位。

Alex

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