滿滿乾貨，哈佛專家解析肺癌免疫治療，還有13個患者問題解答

前不久，盛諾一家邀請了美國哈佛醫學院附屬麻省總醫院的肺癌專家Azzoli醫生，在直播間里給廣大患者朋友分享了肺癌免疫療法在美國的最新進展，以及治療情況，並解答了很多患者的問題。大家看完直播都表示非常受益，在此，小編將此次直播內容整理成了文字，供大家參考收藏。

Dr. Azzoli

現就職於美國哈佛大學醫學院附屬麻省總醫院，血液科/腫瘤內科醫師；曾擔任美國臨床腫瘤學會（ASCO）臨床實踐指南委員會主席，2003年至今一直是ASCO肺癌治療指南的第一編寫者或共同編寫者。

1、肺癌的三種主流療法

1. 化療

化療是讓藥物去殺死所有正在分裂的細胞，通過控制癌細胞的分裂來控制腫瘤。藥物在殺死癌細胞的同時，也會殺死身體里其他器官系統正在分裂的細胞，所以有些患者會出現白細胞降低、脫髮、虛弱、噁心的情況。雖然所有類型的肺癌患者都可以使用化療，但是傳統的化療藥物對於一些患者並沒有特別好的效果。

2. 靶向治療

基因靶向治療，就是將藥物和基因突變相互結合，採取一一對應的關係來進行治療。我們常見的靶向治療相關的基因突變有EGFR、ALK和ROS1等突變，出現這些基因突變的患者，通常是吸煙很少甚至是沒有吸煙史的，所以對於沒有吸煙過的患者，更容易發現基因突變。

3. 免疫治療

免疫治療就是通過免疫檢查點抑製劑這類葯，直接作用於免疫系統，讓免疫系統去抵抗癌症。如果肺癌患者出現了很多個基因突變的話，免疫系統就能夠去識別和抵抗癌細胞。有很長吸煙史的患者，出現多個基因突變的概率會大一些，所以我們看到有很多之前有重度吸煙史的患者，使用免疫點抑製劑的效果會更好一些。

2、權威解析免疫療法

1. 一次革新的實驗

對於肺癌治療的革新，源於一個研究。肺癌患者中PD-L1高表達的佔到1/4，這個研究吸納了一些PD-L1高表達患者入組，然後將這一類的患者隨機分配到2組，一組使用化療，另一組使用Pembrolizumab（一種免疫檢查點抑製劑）,它可以激活我們的免疫系統。研究的結果發現，對於這些PD-L1表達比較高的患者，那麼我們使用Pembrolizumab的效果要比化療更好，並且副作用更少。對於第一次接受治療就使用Pembrolizumab這類藥物的患者，他的預後會更好，這個藥物一旦有效，持續的時間會很長，可能會持續幾年的時間，所以這個研究對肺癌的治療做出了非常大的突破。

2. 免疫治療適合哪些患者？

要知道免疫治療是不是對患者有效，首先要做的是檢測腫瘤活檢組織，對其進行PD-L1蛋白檢測，看一下他是否屬於PD-L1的高表達患者。

如果患者PD-L1表達比較高，那麼就可以首先使用免疫治療。

如果患者PD-L1表達比較低，或者說沒有表達，那麼可以在常規治療之後再去嘗試免疫治療藥物。

大概有1/5的患者使用免疫治療會有效果，大多數的患者是沒有很高的PD-L1表達的。而且我們還發現，有一些患者雖然有比較高的PD-L1表達，但是使用Pembrolizumab卻沒什麼效果；有些患者的PD-L1表達很低，甚至是沒有，但是在使用免疫檢查點抑製劑的藥物時仍然會起效，仍然有10%的幾率出現效果。

所以基本上我們會對所有肺癌患者使用免疫治療，除了一類患者群體，那就是出現了靶向基因突變的患者，有EGFR、ALK或者ROS1基因突變的患者，使用免疫檢查抑製劑的效果就不會太好。最可能的原因就是，腫瘤沒有足夠的基因突變。

3. 免疫治療的藥物聯用

目前最主要的免疫治療藥物有三種：Pembrolizumab，Nivolumab和Atezolizumab，現在科學家還在研發新的藥物，現在的藥物主要針對1到2種PD-L1靶點，我們正在研發的藥物可能能夠去主治3個或更多的免疫檢查點。

所以現在的一個研究熱點是組合不同的免疫檢查點抑製劑來進行治療，目前還有一些研究是專註於聯合免疫治療和化療的這種方式，從治療開始就使用化療和Pembrolizumab，這個效果會更好，但是這種藥物的組合會產生更多的副作用。所以我們接下來的研究會告訴我們，是應該使用單葯的免疫治療，還是免疫治療聯合化療。

我在波士頓也有過Pembrolizumab和化療聯合使用的一些經驗，對於這個組合，我會使用的目標患者是一些病情比較嚴重的患者，我們認為他能夠嘗試的機會可能只有一次了，那麼這個時候就會使用更激進的治療方法。

4. 免疫治療的副作用

免疫治療能夠將我們的免疫系統激活，然而也有可能導致免疫系統去攻擊我們自身的正常組織。所以患者在使用免疫療法的時候，可能會出現自體免疫性疾病，最常見的副作用就是皮膚瘙癢、皮疹，或者腹瀉，出現這幾種副作用的患者大概佔到使用免疫治療患者的5%-10%。除了這些，還有其他幾種副作用，患者的任何器官和組織都可能出現炎症，包括了我們重要的幾個器官：肺、肝、腎，出現嚴重器官驗證的風險大概是3%。如果我們的患者身體出現這種副作用，那我們會給患者降低自體免疫系統活性的藥物，比如說潑尼松。

很幸運的是，大部分副作用都可以去逆轉。另外這一類的藥物還可能有潛在其他毒性，還有一點是這一類藥物都比較新，比較貴，所以我們國家和整個社會也在研究，我們要對這一類的藥物投資多少錢進去。當然了，我個人認為這類藥物都是無價的，因為從我的經驗可以看到，這些藥物的確是可以救命的，

3、Q&A 答患者問

1. 早期患者手術之後，如何防治複發，可以通過免疫治療來預防嗎？

目前對於早期肺癌患者，都不適合使用免疫治療和靶向治療。

我們認為這類藥物可能對早期患者有效，但是我們需要對他進行檢測，目前我們也有新的研究，將這一類患者一方面隨機分配到直接接受手術治療，另一方面接受新治療的這個組，通過這個試驗，我們可能在將來的幾年中，了解到在早期肺癌患者中，這類藥物是不是有效。

2. 什麼樣的患者適合直接使用PD-1這種葯，如果免疫藥物使用以後，多長時間評價療效是可以看到變化的？

我們對腫瘤組織進行PD-L1檢測的時候，會給出一個評分，有一類患者有超過50%的腫瘤細胞對PD-L1的檢測有陽性結果，這類患者就屬於表達水平比較高的患者。我們對他們就可以首先使用PD-L1，大概一半的患者使用免疫治療會有效果，出現效果的時間可能會比較早，也可能會比較晚。有的患者可能在幾個月之後才出現腫瘤的縮小，所以我們的患者通常很糾結，到底要等多久才能看到腫瘤縮小的效果。

對於患者來說，如果在使用這類藥物後，身體越來越差，並且腫瘤出現增長，我們就會換別的葯。如果患者使用免疫治療，自身感覺還不錯，並且腫瘤只是一開始增長了一點點，那麼我們可以繼續使用它。那麼，這一類的方法適用於一線使用Pembrolizumab這類藥物的患者，也適用於二線使用Nivolumab或者Atezolizumab一類的患者，所以，總結來說，大部分的患者使用免疫治療如果有效的話，就會比較早地顯示出來，但是也有一部分患者會比較晚才出現效果。

3. 免疫治療是否也會出現耐葯，如果出現耐葯該怎麼辦

首先要知道，對於出現耐葯的患者，目前我們還沒有辦法去治癒他，將來某一個時間，腫瘤仍然會出現進展。但是目前，我們也在開展試驗，研究對於那些使用免疫治療沒有效果，或者是出現耐葯這一類的患者，我們該怎麼辦。

4. 如果一個患者有EGFR突變，同時也存在PD-L1的弱陽性的表達，這種情況下是選擇使用靶向治療還是免疫治療？

如果我們發現了一個基因的靶向靶點，那麼我們應該首先使用靶向治療，對於有EGFR突變的肺癌患者，免疫治療可能就不會那麼可靠。

5. 關於小細胞肺癌，如果已經用了化療、放療，疾病又進展了，那麼這種情況下免疫治療對小細胞肺癌情況怎麼樣？是單用一種免疫葯，還是兩種合用，效果怎麼樣？

這個問題非常好，今天我們講的主要是非小細胞肺癌，小細胞肺癌是在肺癌中非常獨特的一類，目前我們也知道免疫檢查點抑製劑能夠抵抗小細胞肺癌，雖然我們得到的數據還是比較早期的一個數據，但是我們也會將免疫檢查點抑製劑作為我們常用的治療的方法之一。

患者可以使用單葯的PD-1抑製劑，這個治療的有效率大概是10%，我們也可以組合使用PD-1和CTLA-4，這個有效率能達到20%。但是這兩類藥物聯用，會引起更多的副作用。所以，患者應該和醫生討論一下，我們應該選擇單葯使用，還是聯合使用，哪一類更適合自己的身體情況。並且我們的醫生還會和你討論能不能繼續使用化療。

6. 如果患者有BRAF突變的話，免疫治療有沒有效果？

對於這個BRAF突變，我們有一個特定的突變就是V600E，大概有2%-3%的肺癌患者，會出現BRAF V600E的突變。這類的患者可以使用BRAF和MET抑製劑，可能有效。美國的食品藥品管理局批准了Dabrafenib和曲美替尼聯合使用來治療這一類的患者，這類葯是口服的，每天使用。這類藥物也是比較成功的藥物類型。

7. 如果有風濕免疫系統疾病，這種情況能用PD-1嗎？風濕免疫系統疾病用強的松這類葯，會不會對PD-1有影響？

有風濕免疫系統疾病的患者，比如說有類風濕性關節炎這一類患者，他本身有自體免疫性疾病，通常無法耐受免疫點抑製劑，會出現疾病加重的情況。

8. 免疫治療有三種藥物，如果一種藥物無效，能不能換其他的？還是也沒有必要再換了？

如果這三種藥物其中一種沒有效果的話，其他兩種也很有可能沒有效果，所以目前我們也在研究能不能組合不同的這類型的藥物，或者是把免疫治療和化療聯合起來使用。

9. 對於KRAS突變患者，免疫治療是否有效？副作用如何？

KRAS突變是肺癌中最常見的基因突變，20%-30%的肺癌患者有可能出現KRAS這種基因突變，但是很遺憾我們目前沒有針對這種基因突變的靶向療法，免疫療法可能會對KRAS基因突變的患者有效，但是有效率是和普通的患者差不多。

10. 免疫治療對於腦轉移的情況會有效果嗎？

並不會有更好的治療效果，因為所有治療肺癌的藥物都有一個問題，就是很難治療腦部的病灶，因為我們機體的結構（腦膜）會阻礙藥物進入腦內，所以我們認為免疫治療對於腦內病灶的有效率可能還低於身體其他部位的肺癌。

但是所有的藥物對於腦內的病灶也有一定的效果，只是現在還沒有專門治療腦內轉移的特定的藥物。我們的靶向藥物里也有對腦內病灶效果比較好的藥物，比如說奧希替尼和艾樂替尼這類藥物。但是這兩類藥物只針對有EGFR突變和ALK突變的患者。

11. 關於PD-L1檢測和基因突變檢測的問題，對於肺癌患者，如果疾病有變化，是不是就要去做基因突變檢測，或者是不斷地做基因突變檢測？有沒有這個必要？

首先，對於基因檢測，我們會在診斷的時候就做基因檢測，並且在整個治療中都會借鑒這一份基因檢測。對於特定的患者，比如EGFR突變和ALK突變的患者，在進展之後重新做活檢進行檢測也是非常重要的，除此以外的患者，重新進行活檢檢測不是那麼有必要。

PD-L1檢測也是在診斷的時候做一次就可以。因為在診斷時候做檢測，就能確定能不能在剛開始治療的時候就使用Pembrolizumab, 再往後的檢測意義就不大了，因為所有患者都可以使用二線或更後線的治療，加入到使用Pembrolizumab。

12. 對於肺鱗癌，如果沒有使用過化療，可以一線使用PD-1檢測嗎？

是的，也可以一線使用免疫治療，進行PD-L1檢測，因為PD-L1治療對於所有非小細胞肺癌都可以的，包括肺癌和鱗癌都是一樣的。

13. 如果現在使用AZD9291出現了耐葯，是不是可以使用免疫治療？還是在美國有別的治療方法？

對於使用AZD9291這一藥物的患者，因為這個葯本身是非常強效的藥物，如果使用這個藥物仍然出現了進展，那麼對於這類的患者下一項很有可能是選擇化療，因為PD-L1免疫治療可能並不是那麼有效。

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