癌症患者的抑鬱：多種生物行為途徑會導致腫瘤惡化
重度抑鬱症（MDD）在癌症患者中很常見，癌症患者患MDD的概率比正常人群高4倍。抑鬱所帶來的更糟糕的後果是癌症患者不能夠堅持治療及死亡幾率的上升。
以神經生物學為基礎，對抑鬱更進一步的研究表明，其共有的生物行為機制或許是腫瘤惡化的原因之一。而且，癌症患者的社會心理壓力會導致以下幾個結果:（1）炎症反應以及氧化/氮化應激壓力；（2）免疫監視作用的降低；（3）自主神經系統和下丘腦、垂體腎上腺的功能失調性的激活。因此，及時發現有抑鬱症的癌症患者是一個公共衛生優先考慮的問題，這些患者可能從針對抑鬱癥狀、認知性功能障礙、疲勞或者睡眠障礙的治療方法中受益。更為重要的是，以降低社會心理壓力以及消除抑鬱癥狀（包括：更改不健康的飲食和生活方式，以及鼓勵活躍的運動和健康的睡眠）為目的的行為策略或許不僅僅對抑鬱具有治療作用，對與癌症相關的一些治療或許也具有輔助作用。在此，我們對抑鬱與腫瘤進展間錯綜複雜的生物行為做了一個全面的概述。此外，還對這些發現在臨床上的應用進行了詳細的回顧。
本綜述主要目的在於：（1）探索抑鬱與腫瘤惡化之間的流行病學關聯；（2）總結抑鬱癥狀的發展和複發以及腫瘤惡化的生物學機制以及抑鬱症和腫瘤進展的交叉相互作用；（3）描述對於以抑鬱和腫瘤惡化行為機製為靶標的干預行為。
抑鬱與癌症間的流行病學關聯
大多的研究表明15%-30%的腫瘤患者為抑鬱症患者，研究者在這些研究中使用了各種各樣的篩選工具以及診斷標準。而這些研究中只有少數是遵照精神疾病診斷手冊（DSM）或者國際疾病分類（ICD）所發布的系統性標準對抑鬱與癌症間的流行病學關聯進行評估的。以DSM-IV為診斷標準的前提下，對包含4700名癌症患者在內的48項研究的Meta分析表明，MDD的患病率為16.5% (95% CI 13.1–20.3)，所有抑鬱的患病率為20.7% (12.9–29.8)，輕度抑鬱的患病率為9.6% (3.6–18.1)。抑鬱大多在癌症確診後的一年之內發生，並且會伴隨著患者對診斷治療相關的社會心理壓力做出適應性的調整，之後有所減緩。但也有越來越多的證據表明來自情緒和身體的抑鬱壓力或許在癌症診斷之前就已經存在。
炎症和應激所扮演的角色
腫瘤發生和癌症進展是以五種生物學特徵為標誌的：（1） 「拒絕」細胞死亡；（2）維持增殖信號；（3）逃避生長抑制作用；（4）誘導血管再生；（5）激活入侵和轉移。持續的氧化壓力能夠緩解慢性炎症，而這一現象或許能夠影響癌症的進展。因此，氧化壓力能夠激活轉錄因子和促進500多種基因的表達，包括與生長因子、促炎細胞因子、趨化因子、細胞周期調節分子和抗炎分子相關的基因，而這表明氧化應激、炎症反應和癌症是緊密而又錯綜複雜的相互影響的。
1.與抑鬱相關的炎症性畸變
大量的文獻支持炎症反應在抑鬱症中扮演一定的角色。高於正常表達量的天然免疫介質，包括細胞因子和急性期反應物、趨化因子和可溶性受體分子等不僅發現於外周血而且還發現於腦脊液（CSF）。除了舉例說明天然免疫在抑鬱病理生理學中所扮演的角色，其他研究機構還將重點放在適應性細胞免疫的改變。事實上，促炎症細胞因子水平的提高和抗炎介質信號的減弱，如IL-10和轉化生長因子（TGF-β），或許決定了T細胞分化為Th1/Th2而不是T調節細胞，而這在一個惡性循環下又促進了促炎介質的產生。
最近十年，關於抑鬱病理生理學上一個促炎細胞因子不平衡的假說逐漸獲得認可，並且該假說為測試幾種非固醇類抗炎症藥物和細胞因子抑製劑的抗抑鬱作用提供了依據。
2.與癌症相關的抑鬱症中的應激反應：免疫激活和改變
對於不同的癌症患者，共患抑鬱病已被證明具有顯著地消極作用。值得一提的是，一個亞群分析結果表明，與炎症反應途徑和氧化壓力以及外周血白細胞核轉錄因子TGF-kB相關基因的過量表達與抑鬱症的嚴重程度密切相關。
應激反應中的異常指標與免疫激活密切相關。另外癌症治療或許能夠部分緩解促炎性細胞因子的異常變化和下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）功能性障礙的激活。更進一步支持炎症反應在患有抑鬱症的癌症患者中扮演重要角色的證據是接受干擾素治療的癌症患者更傾向於顯現出抑鬱癥狀。
3.抗抑鬱藥物的使用和癌症
米塞林、羥色胺再攝取抑製劑（SSRIs）、帕羅西汀、三環類抗抑鬱葯（TCAs）的幾組隨機對照試驗結果表明，抗抑鬱藥物治療對於緩解癌症患者的抑鬱癥狀具有顯著效果。另外，一些臨床研究和實驗研究的結果顯示，抗抑鬱藥物的使用與癌症之間具有一定的關聯性。抗抑鬱藥物對癌症影響的流行病學研究表明，長期服用TCAs和SSRIs會提高患乳腺癌、卵巢癌的風險，而TCAs或許會提高患前列腺癌和非霍奇金氏淋巴瘤的風險。然而，幾項更進一步的研究表明並沒有發現抗抑鬱藥物治療與乳腺癌、卵巢癌和非霍奇金氏淋巴瘤的發生率之間具有明顯的關聯性。而且，規律的服用SSRIs能夠降低大腸癌和肺癌的發生率。
4.氧化與氮化應激的影響
慢性炎症的特徵是促炎細胞因子的升高，進而導致可誘導型氧化氮合成酶（iNOS）的活化和幾種轉錄因子的活性升高，如NF-kB（核因子kB），AP-1（激活蛋白1）和STAT3（信號轉導和轉錄激活因子3），而這些反過來又導致NADPH氧化酶（NOX）和線粒體氧化還原酶的活性上調。這些酶和轉錄因子的活化會導致大量炎症反應途徑的慢性激活。
5.應激反應可作為癌症和抑鬱的調節器
心理社會壓力包括低感知的社會支持，缺乏關懷以及兒童創傷和不良生活經歷似乎提高了患上包括MDD和癌症在內的慢性疾病的幾率。而且，慢性心理社會壓力會導致癌症患者的死亡幾率提高。
6.應對行為策略對與癌症相關抑鬱症的影響
大量的實驗和臨床研究數據表明，包括社會心理治療、特定的飲食方案、合適的體力活動以及睡眠障礙的治療等應對行為策略對抑鬱的緩解都具有積極的作用。
結語
癌症患者在疾病的發展過程中，很有可能會患上重度抑鬱症。而且，在患者患癌症的第一年得重度抑鬱症的風險更高。因此，人們在治療癌症患者時應密切關注其心理健康，以提高治療效果。
文章編譯：任富利
信息來源:B. Bortolato et al. Depression in cancer: The manybiobehavioral pathways driving tumor Progression. Cancer Treatment Reviews 52(2017) 58–70.
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