武愛文教授與美國NCCN指南編委漫話胃腸腫瘤「現在與未來」
編者按：2018年ASCO GI的主題是「多學科治療：當地實踐、全球成果」，致力於集合全球腫瘤學者的智慧，探索更積極有效的協作模式，推動腫瘤學領域的發展和進步。《腫瘤瞭望》記者親臨現場，邀請到美國NCCN指南編委、美國紀念斯隆凱特琳癌症中心的David H. Ilson教授和北京大學腫瘤醫院的武愛文教授就胃癌當前的研究進展以及未來的協作模式展開一場「巔峰對話」！
ASCO GI
腫瘤瞭望：目前東西方正在尋求腫瘤領域的積極合作，請問您是如何看待這個問題的？
ASCO GI
David H. Ilson教授：東西方在癌症指南的制定方面有很多互動，中國採用美國NCCN腫瘤治療指南來幫助指導患者的管理，這對雙方來說是互利共贏的。從多年來我和中國同事共同參與的會議來看，在胃癌治療方面，我們應該向胃癌發病率高的國家學習和借鑒。亞洲和中國的治療實踐需要得到認可，因為世界上50％以上的胃癌患者都在中國，中國擁有很好的資源來開發新藥物，並確定新的治療方案。它同時也為疾病的生物學研究、基因組分析提供了強大的患者資源，有利於促進針對更特異性人群的研究。除了日本和韓國之外，中國是推動胃癌領域研究進步的又一個先鋒。
武愛文教授：癌症在中國是一個很大的疾病負擔，不僅威脅人民健康，也阻礙了中國經濟的發展。中國醫生非常渴望提高癌症的治療效果，特別是食道癌、胃癌以及發病率日益上升的結直腸等消化道腫瘤。中國的醫生在國際社會交流方面相當積極，他們參加了西方國家的ASCO、ASCO GI和ESMO以及與日本和韓國主辦的JCOG等不同的會議，更廣泛地與來自世界各地的臨床醫生溝通和交流。中國地域遼闊、人口眾多，不同地區的經濟水平、生活方式和飲食習慣以及腫瘤治療方式均存在很大差異，這些因素都可能會影響到腫瘤的療效。中國腫瘤醫生和學者都渴望通過ASCO、ESMO和JCOG和國際同道保持密切的溝通和聯繫，以改善患者的預後。
David H. Ilson教授：我認為隨著中國越來越多地被納入研究團隊，可能會大大加速新葯的研發。不僅是由於中國供不應求的醫療現狀以及擁有的強大患者資源，而且是基於中國學者給我留下的深刻印象，他們往往勤奮努力，而且具有參與全球研究的積極性。中國近年來發生了翻天覆地的變化，同樣地，中國也在積極地開展臨床試驗研究，建設良好的基礎醫療設施，推進醫療衛生事業。
正如武教授指出，腫瘤不僅是健康問題，也是一個經濟問題。正是在這樣的壓力下，促使臨床醫生希望給患者提供最好的治療。我認為中國可以在胃癌高發地區開展腫瘤篩查項目，就像目前韓國和日本所做的那樣，幫助患者早診早治，從而改善患者的生存和預後。目前胃癌在中國發病率很高，而且往往在疾病晚期才被診斷出來，不僅需要輔助化療，而且許多患者還面臨疾病複發轉移的風險。解決這一問題的一個重要辦法就是疾病篩查，希望未來可以在中國看到腫瘤篩查項目的實施。
ASCO GI
腫瘤瞭望：武教授，目前中國有沒有開展這樣的癌症篩查項目呢？
ASCO GI
武愛文教授：我完全同意Ilson教授的意見。早期發現腫瘤很關鍵，但是由於中國人口眾多，而且各地區經濟發展不均衡，因此很難實施統一的篩查項目。幸運地是，隨著人們對癌症預防以及早期診斷重要性認識的加深，很多人會主動到醫院進行內窺鏡和CT檢查，以檢測肺或胃腸道惡性腫瘤的早期病變。目前早期胃癌和大腸癌的發病率在經濟發達城市高達20％，十年內上升了10％。但就國家篩查計劃而言，仍然任重而道遠。在北京、上海、深圳、廣州等大城市都有癌症篩查項目，但只覆蓋三分之一的大腸癌和肺癌人群。
David H. Ilson教授：30%還是非常令人欣慰的，目前美國腸鏡使用率約為60％，儘管還需要改進，但仍然非常可觀。
武愛文教授：目前中國有一項癌症篩查計劃已經涉及了乳腺癌、肺癌、結直腸癌、胃癌和宮頸癌等五個病種。
David H. Ilson教授：再次強調一點，由於中國患者眾多，有更多機會開發創新性，且更具成本效益的篩查策略，正如現有的一些胃腸鏡檢測以及可以檢測到血液中循環腫瘤DNA和腫瘤相關突變的液體活檢技術。我認為中國將再次走在這些研發新技術的最前沿，如果能夠開發一種更為經濟實用的篩查方案，並把它應用到中國的16億人口以及100多個人口超過百萬的城市，將帶來難以估量的獲益。每次來中國，我都被這個國家浩瀚遼闊的資源，悠久的歷史文化以及創造性的活力所傾倒。
武愛文教授：由於環境、飲食和生活習慣等差異，中國很多農村地區的食道癌、胃癌、肝癌和膽道癌等消化道腫瘤高發，這些地區當然更渴求成本效益良好的篩查計劃。在大城市中，結腸癌和肺癌的發病率較高，這些地區的人群往往比農村更富裕，能夠更好地承擔腫瘤篩查項目。
ASCO GI
腫瘤瞭望：靶向治療和免疫治療是大會的熱門話題，您二位對此怎麼看？
ASCO GI
David H. Ilson教授：西方國家胃癌目前有兩種被批准的靶向治療藥物，用於轉移性HER2陽性胃癌患者的曲妥珠單抗，一線治療時患者生存有改善；另一種獲批的藥物是抗VEGF藥物ramucirumab，其用於二線化療提高了患者的存活率。儘管靶向治療被炒得很熱，實際上目前只有兩種靶向治療藥物被批准用於胃癌。
免疫治療方面，也有兩種藥物nivolumab和pembrolizumab。Nivolumab在日本被批准用於治療化療難治性晚期胃癌，美國批准了pembrolizumab用於PD-L1陽性或DNA錯配修復蛋白缺陷（MSI-H）胃癌患者。
在中國，除曲妥珠單抗外，ramucirumab剛被批准用於胃癌的二線治療。另外一種中國自主研發的抗血管生成口服酪氨酸激酶抑製劑阿帕替尼被證明能夠提高晚期胃癌患者的生存，獲批用於胃癌的三線治療。
總體來說，胃癌的靶向治療選擇有限，即使在基因組分析的時代，我們也沒有找到新的靶點。包括MET抑製劑、EGFR抑製劑的一些靶向治療藥物均未能改善患者的療效。儘管有了基因組分析的出現，但我們仍處於藥物研發的早期階段，只有少數有適當療效的靶向治療藥物被批准用於胃癌的各線治療。
武愛文教授：在中國，消化道惡性腫瘤的靶向治療是一個相當熱門的話題。許多新葯已經被批准並且還有一些新葯正在積極地研發中。在胃癌領域，曲妥珠單抗已被批准用於HER2陽性轉移性胃癌和胃食管結合腫瘤患者。這些研究已經招募了中國患者，中國醫生也參與了這項研究。中國的另一種靶向治療是自主研發的藥物阿帕替尼，由於在ASCO會議和國內會議上提出的幾個II期、III期隨機試驗而獲得批准。這個藥物在中國很普遍，不僅用於胃癌和肝癌，有時也包括結直腸癌。目前中國很多醫院都在進行PD-1和PD-L1抑製劑等多種免疫治療藥物相關的臨床試驗，很多中國患者都嘗試過這些治療。
David H. Ilson教授：儘管被炒得很熱，但其實免疫治療的獲益並不大。有研究顯示，免疫只針對特定的患者有效。最近有一些靶向PD-1和PD-L1治療的胃癌試驗均呈陰性結果，在pembrolizumab與紫杉醇化療的二線比較中，pembrolizumab沒有顯示療效獲益。化療與avelumab（一種抗PD-L1藥物）三線比較也是陰性結果。所以目前日本和美國均批准免疫治療用於所有治療進展後的化療難治性疾病。在這種情況下，免疫治療優於支持治療。目前還不清楚免疫治療是否優於傳統化療，而且我們都在等待免疫治療藥物與一線化療聯合的結果。二線和三線陰性試驗的結果提醒我們，要保持冷靜！
話雖如此，免疫治療藥物的研發的確是近二十年來最突破性的焦點。克服腫瘤微環境中的免疫抑制可能成為新葯研發的主要焦點，並可以嘗試與其他靶向治療（血管生成抑製劑和DNA損傷修復抑製劑）和化療聯合來增強免疫治療效果。
我們處於一個新時代的初期，但從某種意義上說，一系列陰性試驗結果讓我們達到了瓶頸期。免疫治療單用並不可行，我們需要尋求其他途徑來提高免疫治療的療效。
武愛文教授：中國政府正在加快新葯和新臨床試驗的審批。在我看來，應該通過生物標記物篩選合適的人群選擇針對胃腸惡性腫瘤和其他癌症的靶向治療，並且明確能夠從中獲益的特殊臨床病理因素亞群。在中國，並不是每個人都可以負擔得起靶向治療，所以只有那些嚴格篩選患者才能真正讓其獲益。
David H. Ilson教授：這也是我們放棄對未經選擇患者進行試驗的原因，因為投入成本過大，但成功的可能性卻很小。很明顯，我們需要確定哪些患者對靶向治療有效，那些有明確腫瘤標記物的患者可能會更敏感。但是，這並不是一種藥物對應一種生物標誌物這種簡單的關係，這中間涉及到各種複雜的基因網路信號和途徑的激活和突變，需要考慮各種耐葯和反饋機制，絕不是一件簡單的事。
武愛文教授：消除癌症道阻且長，儘管受到包括藥物、免疫反應和手術等眾多威脅，腫瘤依然可以在人體內頑強生存。腫瘤非常「狡猾」，針對一個靶點使用靶向治療可以激活下游途徑來逃避該藥物的作用。對於轉移性疾病，考慮患者的生活質量、經濟狀況和家庭也非常重要。
David H. Ilson教授：腫瘤是一個全球性的問題，我們現在有了很多治療選擇，但臨床獲益卻很有限，因此需要平衡經濟成本的問題。我們希望盡最大努力為患者提供合理的治療，延長其生命和生活質量，但以高成本換取有限的獲益顯然不足以保證新葯進入治療體系。
靶向治療在肺癌和黑色素瘤中取得了突破性進展，甚至可以說能夠治癒患者，確實證明比化療更優。在消化道惡性腫瘤中，確實取得了一些獲益，但它們並不是「本壘打」。基因組分析顯示，我們很少能夠在患者身上發現一些明確可靶向的突變，即使找到了也被證明並不適用於臨床實踐。專註於基因組分析還有一個風險，那就是容易以偏概全。腫瘤並不僅僅涉及基因擴增和突變，我們還需要探索蛋白質、mRNA、細胞骨架、血管生成或微環境等因素的影響。
武愛文教授：我們不能否認這樣的事實，在肺癌和黑色素瘤中，靶向驅動基因或致癌過程的關鍵因素可以發揮很大的療效。但是在胃腸道惡性腫瘤，特別是胃癌，在不同人群，甚至不同部位的腫瘤之間都存在很大差異。腫瘤的療效取決於三個因素：宿主、治療和腫瘤本身。一般來說，你不能只關注其中之一，只有綜合考慮，才能更準確地預測結果。
ASCO GI
腫瘤瞭望：您希望看到東西方未來在哪些方面進行更緊密的合作？
ASCO GI
David H. Ilson教授：共享組織庫，分享基因組信息。在精準醫學時代，我們需要全球合作。中國擁有如此龐大的患者人群，集合大家的智慧我們可以解決很多重要的問題，例如如何快速分析組織？如何研發經濟而有效的藥物？未來，中國在其中必將扮演重要的角色。
武愛文教授：團結協作非常重要。首先我們合作開展比較性研究，來自不同背景、不同地區、不同人群的腫瘤存在很大差異。儘管中國患者人數眾多，但研究體系卻各不相同。鑒於美國更成熟的經驗和技術，我們有理由相互合作，開發良好的研究方法和藥物研發基礎設施（例如如何開展臨床試驗）。幸運的是，我們有很好的溝通渠道，也就意味著有更多合作機會。
David H. Ilson教授：根據我在NCCN指南制定的經驗來看，我從中國同事那裡學習了大量手術治療和輔助治療經驗。實際上，我在美國推薦了很多亞洲胃癌治療方法，如患者應接受輔助化療。而根據美國的數據，推薦每個患者進行輔助放化療。
亞洲有大量的胃癌患者，有精湛的手術技術，還有很多證實了某些治療方法療效的臨床研究， 必須考慮這些臨床經驗來改進美國的臨床實踐。大多數胃癌都發生在美國以外的國家，並且有良好的研究提示胃癌患者的管理，我們需要從中吸取教訓。一方面我們可以向全球同事學習，另一方面也可以儘可能地向他們傳遞信息，這是一種雙贏的模式！
專家簡介
David H. Ilson教授
康乃爾大學醫學院教授、紀念斯隆 – 凱特林癌症中心專科主任，美國國家綜合癌症網路胃癌委員會委員、國際食管癌和胃癌工作組委員會主席、國家癌症中心消化委員會委員、心白血病B組（CALGB）委員會委員、放射腫瘤學委員會委員。
武愛文教授
科主任暨學科帶頭人武愛文教授，在美國斯隆凱特琳癌症中心和日本國立癌症中心有長期留學經驗，承擔多項國家級或省部級科研項目，發表數十篇SCI論著。註冊和參與多項結直腸癌相關臨床研究，在胃癌新輔助化療、中低位直腸癌的綜合治療以及胃腸癌惡性腫瘤個體化藥物治療應用研究方面做了多項開創性工作。
擔任中國抗癌協會胃癌專業委員會青年委員會副主任委員；第八、九、十、十一屆全國胃癌學術會議（2013-2016）秘書長；第十二屆國際胃癌大會秘書長（2017）；中國醫師協會結直腸專業委員會委員；中華醫學會腫瘤分會胃腸學組委員；中國醫師協會肛腸專業委員會委員；北京醫師協會手術技藝研究會委員；中國醫療保健促進會健康教育分會副主任委員和中國醫藥教育協會腹部腫瘤專業委員會常務委員等。
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