袁瑛教授：雙靶向治療在dMMR/MSI-H晚期CRC獲得療效和安全性「雙豐收」
ASCO GI 2018
當地時間1月18~20日，2018年美國臨床腫瘤學會胃腸腫瘤研討會（ASCO GI 2018）將於美國舊金山召開。本次會議的主題為「多學科照護：各地實踐，全球成果（Multidisciplinary Care：Local Practice，Global Outcomes）」。
在當地時間1月20日進行的結直腸癌口頭報告專場，CheckMate-142研究相關的兩項報告先後亮相，該研究旨在探索免疫治療藥物nivolumab單葯及nivolumab與ipilimumab聯用在dMMR/MSI-H轉移性結直腸癌的療效和安全性，中國醫學論壇報特邀浙江大學醫學院附屬第二醫院袁瑛教授針對這兩項報告結果進行評述。
袁瑛教授
CheckMate-142是一項在錯配修復缺陷（dMMR）/高度微衛星不穩定（MSI-H）的晚期復治結直腸癌患者中觀察免疫檢查點抑製劑療效和安全性的研究，共分成3個不同治療方案組進行研究： nivolumab 3 mg/kg單葯組； nivolumab 3 mg/kg＋ipilimumab 1 mg/kg聯合組； nivolumab 1 mg/kg＋ipilimumab 3 mg/kg聯合組。本次ASCO-GI會議更新了前兩個治療組的研究結果，分別為摘要554和摘要553。
Abs 553
摘要553首次對nivolumab 3 mg/kg＋ipilimumab 1 mg/kg聯合組的119例患者治療情況進行了完整的報道。
119例患者中76%是經過至少二線治療失敗的轉移性結直腸癌（mCRC）患者，主要終點客觀有效率（ORR）達到55%，疾病控制率（DCR）達到80%；77%的患者有不同程度的腫瘤退縮；中位緩解持續時間（DOR）、無進展生存（PFS）和總生存（OS）均未達到；9個月時整組患者的PFS率達到76%，OS率達到87%。特別值得一提的是對於研究中的BRAF突變患者，ORR也達到了55%。從安全性角度而言，沒有治療相關死亡發生，但是32%的患者出現3~4級不良反應，使得部分患者中斷了治療。
Abs 554
摘要554是對nivolumab 3 mg/kg單葯組的一個更新報道，部分患者的治療結果已經在2017年《柳葉刀·腫瘤學》（Lancet Oncol）雜誌發表。
本次報告將74例患者按照前期治療分成A組和B組，A組是53例經氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康均治療失敗的患者，B組是21例經一線或二線治療失敗的患者。總體ORR為34%，完全緩解（CR）率從之前報道的3%上升至9%；B組ORR顯著高於A組（52%對26%）。整組的中位PFS期為6.6個月，其中A組為4.2個月，B組尚未達到。整組以及A組、B組的中位OS均未達到。從安全性角度可見，沒有治療相關死亡發生，整組患者3~4級不良反應發生率為20%，其中A組25%也是明顯高於B組10%。
對於dMMR/MSI-H的晚期結直腸癌患者，無論是pembrolizumab還是nivolumab都顯示出了不俗的表現，在2017年v1版的美國國立綜合癌症網路（NCCN）指南中已然被推薦。Pembrolizumab還因在腸癌以外的其他dMMR/MSI-H腫瘤中的療效被美國食品與藥物管理局（FDA）批准了跨瘤種的適應證。CheckMate-142研究採用nivolumab單葯和nivolumab聯合CTLA-4抑製劑ipilimumab的雙靶向治療，在dMMR/MSI-H的晚期結直腸癌患者中獲得了療效和安全性的雙豐收。
從這些數據中我們看到：
1. nivolumab單葯對dMMR/MSI-H患者是有效的，後線有效率仍可超過三分之一；聯合ipilimumab可以獲得更好的療效，後線有效率超過半數；這些與目前三線標準推薦的瑞戈非尼相比優勢非常大。
2. 對於之前治療線數較少的患者，更加能從nivolumab治療中受益，提示對於dMMR/MSI-H患者抗PD-1的治療是否應該越早越好？當然目前已經有一項國際多中心Ⅲ期臨床研究（KEYNOTE-177）在進行中，旨在明確在dMMR/MSI-H患者的晚期一線治療中，醫生選擇的標準治療（化療±靶向藥物）和pembrolizumab相比孰能更優。如果pembrolizumab能在這項研究中勝出，那麼dMMR/MSI-H晚期結直腸癌患者的治療布局將有天翻地覆的改變。
3. BRAF突變患者的預後非常差，生存期很短，Meta分析顯示抗EGFR單抗治療也難以有所幫助。BRAF突變患者的最佳治療目前尚不清晰。儘管在2017年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上報告了SWOG S1406研究，採用伊立替康＋西妥昔單抗＋維莫非尼（BRAF抑製劑）三葯聯合治療可獲得16%的ORR，67%的DCR，4.3個月的PFS期；但是這個超豪華的三葯聯合方案療效仍不能令人滿意。令人興奮的是，本次會議的摘要553中提示nivolumab聯合ipilimumab的雙靶向治療對於BRAF患者ORR達到了55%。複習文獻數據可以看到，BRAF突變患者的dMMR/MSI-H比例可以遠高於BRAF野生型患者（21%對8%），提示臨床醫生在治療棘手的BRAF突變患者時，不要忘記去明確一下腫瘤的MSI狀態，或許能開闢一條新的希望之路。
4. 在CheckMate-142研究中，無論單葯nivolumab治療組還是nivolumab＋ipilimumab聯合治療組都沒有治療相關的死亡發生，但是我們也觀察到兩組患者中分別有20%和32%發生了3~4級不良反應。免疫靶向治療藥物的不良反應不同於化療，也不同於目前已有的靶向藥物，廣大臨床醫生都尚缺乏充足的經驗去發現和應對，為此歐洲腫瘤內科學會（ESMO）在2017年特別推出了關於免疫治療毒性的診斷治療規範[全文發表在《腫瘤學年鑒》（Ann Oncol）]供臨床醫生參考。
自從2015年ASCO會議以來，我們看到越來越多的免疫靶向藥物治療晚期結直腸癌患者的報道，除了目前大家都公認的在後線對dMMR/MSI-H患者的療效，我們也看到這類藥物正從兩個方向進一步開拓。堅守住dMMR/MSI-H這部分優勢人群，從後線治療逐步向一線治療推進（KEYNOTE-177研究），從晚期治療向輔助治療推進（A021502研究）。KEYNOTE-177研究在前文已經提到過；A021502研究則是在dMMR/MSI-H的Ⅲ期結腸癌根治術後採用FOLFOX聯合PD-L1單抗（atezolizumab）對照FOLFOX的Ⅲ期多中心隨機對照研究，這項研究若能獲得陽性結果，也將顯著改變輔助治療策略。不放棄佔到90%以上的錯配修復功能完整（pMMR）非優勢人群，嘗試與傳統化療聯合來獲益。目前已有一些研究在不檢測MSI狀態的患者中嘗試抗PD-1藥物和標準化療的聯合，初步的小樣本單臂研究也已經獲得一些不錯的療效，為此我們有信心期待更多的數據。
作者 袁瑛（浙江大學醫學院附屬第二醫院）
編輯 豆豆（中國醫學論壇報）
ASCO GI 2018系列報道
