奇葩華法林——做過鼠藥，救過總統命，還有抗癌效應
說來，華法林（Warfarin）也夠奇葩的！業內人士都知道它是一款預防和治療心梗、腦梗的常用藥物。然而你知道嗎？在1954年之前，華法林卻還是一款「王牌」滅鼠藥呢！
更讓人感到奇怪的是，一個滅鼠藥怎麼可能救了總統的命呢？而今又成了一代名葯，這可能嗎？
華法林的發明者——林克（網路圖）
禍起牧草，令人恐怖的牧場災難
話說20世紀初葉，加拿大和美國北部的很多牧場發生了一種奇怪的現象。好好的牛羊，稍有外傷就流血不止。比如閹割啦或者去角啦，在以往看來這些都是十分正常的小手術，也會因為止不住出血而使牛羊不治而亡……多麼恐怖的一種現象啊！
為了找到牛羊止不住流血的原因，牧場的老闆和畜牧獸醫師可是沒少費心思呀。然而，令他們感到十分奇怪的是，「這些牛羊壓根就沒有細菌感染的癥狀，怎麼就會出血不止呢？」
美國牧場（網路圖）
對了，再看看飼料有沒有可疑的地方。牧場的技術人員開始著手調查牧草的情況。在加拿大和美國北部的很多牧場，生長著一種叫做草木樨的牧草。這是一種從歐洲引進的豆科類的牧草，不僅能夠培肥地力，而且還是一種上等的飼料。
參加調查的有一個名叫斯科菲爾德的技術人員，他是加拿大的獸醫病理學家。他就想了，「牧草還是以前的牧草，怎麼就突然出問題了呢？難道是牧草霉變了不成？」
為了證實自己的想法，斯科菲爾德用兔子作為實驗對象，分別飼餵新鮮和霉變的牧草。結果飼餵新鮮牧草的兔子安好如初，而飼餵霉變牧草的兔子則發生了異常出血。
「啊，我明白了！」雖然禍起牧草，但問題卻出在了「霉變」上。
臨危受命，林克潛心緝拿「真兇」
1933年，有一位叫卡爾森的牧場主還把準備過冬的干飼草，以及一頭死牛和一桶沒有凝固的牛血，送到了美國的威斯康星大學的生物化學系，想請他們救救他們的牛羊。美國威斯康星大學是一所有著悠久歷史的大學，是美國著名的研究型大學之一。
美國威斯康星大學（網路圖）
這個時候，正好有一個叫卡爾·保羅·林克（Karl Paul Link）的科學家在威斯康星大學做植物藥學研究，於是他就接受了這個尋找牧場疑案「元兇」的任務。身為化學副教授的林克，很想幫助卡爾森渡過難關。
豆科牧草——草木樨（Melilotus officinalis）（文獻2）
林克很快就進入了工作狀態，在此前斯科菲爾德的工作基礎上，進行了深入細緻的研究。最終，他發現了牧草霉變的原因。原來，當地的氣候比較潮濕，冬儲的牧草則比較容易發霉。而牧民們捨不得把發霉的牧草扔掉，因此就發生了牲畜因食入發霉牧草而出血致死的事件。因此，他建議牧場主不要讓牛羊再食霉變的牧草了。
在威斯康星大學校友基金會的資助下，林克以及博士生斯塔曼等人開始從霉變的牧草中尋找能阻止血液凝固的「元兇」。1940年，林克終於從這些發霉的牧草中找到了能阻止血液凝固的「真兇」。
原來，在草木樨這種牧草中含有一種叫香豆素的物質，這種單體的香豆素分子本身並不會阻止牛羊的血液凝固。但草木樨一旦發霉變質，其中的單體香豆素就會在真菌的作用下進一步轉變為雙香豆素物質。正是這種雙香豆素物質才產生了抗凝的效果。
「真兇」歸案，喬裝後變成了「滅鼠藥」
林克總算找到了「真兇」，從此也拯救了美國和加拿大的牧業。林克是不是也該收兵了呢？
7年的攻關和探索難道只是為了一個真相嗎？那提取出來的「真兇」又能派上什麼用場呢？林克反覆思考著這樣的問題。在此後的幾年中，林克等人陸續合成了多種雙香豆素類化合物，結果證明它們都具有抗凝血的作用，但抗凝效果的強弱不一樣。
「對了，把雙香豆素類物質用作『滅鼠藥』不也很好嘛！」林克在休假期間仍不忘為雙香豆素尋找出路。人人喊打的老鼠，既與人爭糧又為人傳播疫病。據悉，一個成年老鼠一天的食量約是其體重的五分之一，這樣算來每年光是被老鼠糟蹋的糧食就絕對不是一個小數字。
老鼠既糟蹋糧食又傳播疫病（網路圖）
在曠日持久的人鼠大戰中，人類的滅鼠手段最主要的還是「滅鼠藥」。然而，老鼠這種動物生性多疑，一旦發現有同類吃過某種食物死掉了，其他的老鼠就會對這種食物警惕起來。這樣看來，「滅鼠藥」的篩選也是有講究的。
林克發現，雙香豆素類物質具有作用遲緩的特點，用作「滅鼠藥」不會引起老鼠的懷疑。因為老鼠吃了含有雙香豆素的食物之後，在當時不會產生任何中毒反應，到了一、兩天之後才會因自發出血而死去。這樣的話，以老鼠的智商不會把同類的死亡與一、兩天前的食物聯繫在一起。
目標確定了，林克更是窮追不捨，努力把「滅鼠藥」做得出類拔萃。既然是「滅鼠藥」，就應當讓它更毒一點。林克就就是按照這樣的思路開展研究工作的。他把這些年來合成的雙香豆素化合物都盡數濾了一遍，反覆研究相關的實驗數據。
研究人員在實驗室（網路圖）
1948年，林克經過3年的篩選，並通過必要的分子修飾，一種理想的新型「滅鼠藥」誕生了。這種「滅鼠藥」以天然的雙香豆素為基礎，選用了毒性最強的一種衍生物。「滅鼠藥」被命名為Warfarin，中文譯名為華法林，還有一個名字叫「殺鼠靈」。
華法林的分子結構（網路圖）
之所以這樣命名，是由於該項目是由威斯康星大學校友基金會（Wisconsin Alumni Research Foundation）資助的，因此該「滅鼠藥」在命名時取了上述資助單位的四個單詞的首個字母Warf，再加上香豆素（Coumarin）的詞綴arin。
意外事件，從「滅鼠藥」到「抗凝葯」的蛻變
從「滅鼠藥」到「抗凝葯」，無疑是一個顛覆性的跨越。一個殺滅老鼠的毒藥，怎麼可以用於治療疾病呢？話說到了1951年，一個意外事件促成了這種跨越。
這一年，有一位因為情場失意企圖自殺的美國士兵，加倍吞下了很多「滅鼠藥」以求解脫。這可是美國王牌「滅鼠藥」華法林啊，想必是對人體也是劇毒無比吧。
不過，這位美國士兵幸運得很。這位美國士兵被送到醫院後，經過維生素K治療後竟然完全康復了。就是這個意外事件使得人們重新審視了華法林的價值。
林克心想，原來老鼠藥用在人身上在一定範圍內也是安全的，是不是可以把華法林作為對抗血栓的藥物呢？而在臨床上也確實需要一種抗凝血的物質來對付血栓的形成。
於是，科學家開始了抗凝血藥物的研究和開發。從「滅鼠藥」到「抗凝葯」，不僅是一個觀念的突破，而且還需要解決劑量等方面的問題。
1954年， FDA正式批准華法林可以作為藥物應用於人類。從此，人類抗凝血藥物史上翻開了嶄新的一頁。
總統試藥，消除了對華法林的芥蒂
人們常說「英雄不問出處」，良藥何必要論「出身」呢？不過，說歸說，華法林的「戲劇性」轉身，還是多少有點讓人難以接受。
1955年，美國總統艾森豪威爾突發心梗，醫生給總統使用了華法林，結果使得總統轉危為安。
美國總統艾森豪威爾（圖片來源：新華國際）
總統以身試藥，實際上等於為華法林做了個形象宣傳廣告。總統都敢用華法林，我們還有什麼顧慮呢？從此以後，華法林逐漸走進了平民百姓，因此挽救了無數人的生命。
華法林是香豆素類抗凝劑的一種，別名為苄丙酮香豆素鈉，在體內有對抗維生素K的作用。維生素K的還原形態能夠促使肝臟合成凝血因子，而雙香豆素則可阻斷還原型維生素K的形成，影響凝血因子合成，繼而起到抗凝血的作用。
華法林是一類抗凝血藥物（網路圖）
根據這一機理，利用華法林可以防止血管內不正常的血栓形成，從而避免腦栓塞等疾病的發生。
防癌效應，讓華法林又多了一重身份
最近，來自挪威卑爾根大學的一項研究顯示，在50歲以上的人群中，使用華法林與降低癌症發病率顯著相關，華法林可能具有廣泛的抗癌潛力。
華法林可能具有廣泛的抗癌潛力（網路圖）
據悉，在92942人服用過華法林的人群中，相比於未曾服用過華法林的人，使用華法林能降低16%的患癌風險。這無疑是一個振奮人心的消息。
需要說明的是，華法林作為一種服用方便的口服抗凝葯，應當嚴格掌握適應證。不同患者對本品的反應不一，用量務必個體化。
華法林容易受到其他藥物和食物的影響，特別是過量服用會導致出血，重者會危及生命。
華法林治療就如同「走鋼絲一般」（網路圖）
所以，對於適於華法林治療的患者來說，應當在醫生的指導下使用。
人物小傳：
林克（Karl Paul Link，1901-1978），美國著名生物化學家和教育學家，因發明華法林而享譽世界。1946年，林克由於在華法林研究中的貢獻當選為美國國家科學院院士。由於在研發抗凝血藥物方面的貢獻，林克分別於1955年和1960年獲得了拉斯克基礎醫學獎和拉斯克臨床醫學獎。（文獻2）
參考文獻：
【1】生物探索Flora.《華法林的新用途：或降低16%的患癌風險》.新浪網，2017-11-09。
【2】劉鋼.《神了！這種抗凝血劑曾是「耗子葯」，現在發現它還能抗癌》.科學網，2017-11-15。
【3】李曉燕等主編.《抗凝與溶栓》[M]，科學技術文獻出版社，2011年版
TAG:蝌蚪五線譜 |