中國糖尿病防治的轉化醫學研究：機遇與挑戰
文章來源：中華糖尿病雜誌, 2017,9(12) : 729-731
洪天配
楊進
作者
近20年來，我國糖尿病患病率急劇升高[1,2,3]。作為重大的慢性非傳染性疾病，糖尿病及其血管併發症的防控工作已成為"健康中國2030"規劃的重要內容之一。2013年的流行病學調查顯示，我國成人糖尿病患病率為10.9%，糖尿病前期患病率為35.7%[3]。此外，一項大型觀察性研究顯示，在我國2型糖尿病患者中，血糖控制[糖化血紅蛋白（HbA1c）
隨著我國科研經費投入的增加，國家科技的總體實力快速提升，糖尿病相關的臨床和基礎研究成果大量湧現。多項高水平的糖尿病研究（尤其是大型流行病學調查、隊列研究、糖尿病預防研究等）取得了令人矚目的成果。某些治療新方案的臨床研究也為糖尿病防治指南更新提供了中國證據。此外，在糖尿病發病新機制、新型生物標誌物、代謝組學、幹細胞等基礎研究領域，中國同道們也有不俗的表現。然而，大多數高水平的臨床和基礎研究成果尚未能在糖尿病防控的實際工作中充分體現其應有的價值。因此，要做好糖尿病防治工作，應該大力推動轉化醫學研究，架起科學研究與臨床實踐之間的橋樑，從而實現高效的雙向轉化，為提升我國糖尿病防治的綜合水平奠定基礎。本文對我國開展糖尿病轉化醫學研究進行簡要的評述。
一、促進臨床研究證據向糖尿病防治實踐的轉化
1．流行病學研究及其隨訪隊列的啟示：
2007至2008年全國14省市的流行病學調查顯示，我國20歲以上成年人糖尿病患病率為9.7%，糖尿病前期為15.5%[1]。2010年全國18歲以上成人的流行病學調查顯示，採用美國糖尿病學會（ADA）的診斷標準（包括HbA1c也作為標準之一），糖尿病患病率為11.6%，糖尿病前期為50.1%[2]。此外，甲狀腺疾病和糖尿病全國調查（TIDE）、中國2型糖尿病患者惡性腫瘤發生風險的流行病學研究（REACTION）等項目也是全國性的流行病學調查研究。這些大規模的流行病學研究及其隨訪隊列將有助於全面獲得我國糖尿病、糖尿病前期、糖尿病併發症及多種伴發疾病的流行病學特徵和隨訪數據。毫無疑問，我國不僅是全球糖尿病患者人數最多的國家，而且糖尿病前期人群數量也是巨大的，預防或延緩糖尿病前期人群進展為糖尿病是糖尿病防治工作的源頭，而預防或降低糖尿病血管併發症和各種伴發疾病帶來的致死致殘風險則是糖尿病防治工作的重中之重。
2．糖尿病預防研究的中國證據：
大慶研究是世界上最早開展的以社區為基礎的糖尿病一級預防研究，也是隨訪時間最長的糖尿病研究隊列之一。大慶研究顯示，在糖耐量受損人群中，與對照組相比，生活方式干預6年可使糖尿病風險降低46%[5]。隨訪14年後，干預組的糖尿病風險仍可下降43%，嚴重視網膜病變（失明和眼底激光光凝治療）風險下降47%，提示生活方式干預不僅可在干預研究期間預防糖尿病前期人群進展為糖尿病，而且還具有遠期的後續效應。此外，23年隨訪數據顯示，與對照組相比，生活方式干預顯著降低全因死亡風險達26%，降低心血管死亡風險達39%[6]。上述結果提示，生活方式干預是預防糖尿病及其血管併發症的有效手段。儘管大慶研究的系列成果對全世界預防糖尿病及其血管併發症具有重要的啟示意義，但這一系列卓越的成就並未被充分轉化為我國糖尿病防治工作的一種重要戰略。
3．糖尿病藥物治療方案的中國證據：
由於遺傳、環境、文化等因素的差異，中國2型糖尿病患者與西方患者可能存在不完全一樣的病理生理和臨床表型特徵。因此，在我國患者中開展高水平的臨床研究，將有助於形成符合中國患者特點的糖尿病治療策略。近年來，中國大陸學者在糖尿病治療學領域已開展了一些高水平的臨床研究。譬如，翁建平教授牽頭的多中心隨機對照試驗顯示，在我國新診斷2型糖尿病患者中，短期胰島素強化治療組在隨訪1年時的胰島β細胞改善和糖尿病緩解率均顯著優於短期口服降糖葯強化治療組[7]。楊文英教授牽頭的多中心隨機對照試驗MARCH研究顯示，在我國新診斷2型糖尿病患者中，阿卡波糖組治療48周後的HbA1c降幅為1.11%，二甲雙胍組HbA1c降幅為1.12%，組間未見顯著差異（P=0.899 9）；阿卡波糖降低餐後血糖優於二甲雙胍，而二甲雙胍降低空腹血糖則優於阿卡波糖。上述結果提示，對於我國新診斷2型糖尿病患者，特別是餐後血糖升高較顯著者，阿卡波糖或可作為起始降糖藥物治療的一種選擇[8]。儘管如此，在大型臨床研究（特別是能夠推動臨床實踐變革的高質量隨機對照試驗）方面，我國與發達國家的差距仍較大，這需要國家在產業政策、學科布局等方面進行頂層設計並大力引導。
4．促進臨床研究向臨床實踐轉化的策略：
轉化醫學研究擔負著將相關研究成果轉化為糖尿病防治工作具體措施的重任。必須充分發揮大型中心醫院的技術優勢，聯合疾病控制機構和社區醫療機構，建立以社區醫療機構為基礎的糖尿病綜合管理體系，使高質量的臨床研究成果得以落地生根，轉化為可操作的實際方法或路徑，並實現全生命周期管理（包括妊娠期糖尿病篩查、兒童青少年健康生活方式教育、成人糖尿病高危人群篩查和生活方式干預、糖尿病患者規範化治療、糖尿病併發症三級預防等），只有這樣方能最終提高我國糖尿病及其慢性併發症的綜合管理水平。此外，為了更好地將高質量的臨床研究證據轉化為臨床實踐，我國還需要在真實世界研究、大型全國性登記研究等方面給予足夠的重視。
二、促進基礎研究成果和交叉學科技術進步向臨床應用的轉化
1．基礎研究的若干新進展：
在2017年ADA年會Banting講座"糖尿病的新生物學"中，哥倫比亞大學Accili教授回顧了近30年來糖尿病發病機制和治療學研究領域的進展，並認為基礎研究可為新葯的研發和應用指明方向。他領導的研究團隊闡明了叉頭狀轉錄因子O1（forkhead transcription factor O1, FoxO1）在肝臟胰島素抵抗、胰島β細胞去分化介導的β細胞功能障礙中的作用及其機制，並證實了以FoxO1為作用靶點的選擇性胰島素增敏劑和逆轉β細胞去分化的靶向藥物未來有望成為糖尿病治療的新策略。最近，該研究團隊利用高通量篩選技術遴選出一些小分子化合物，它們在顯著抑制FoxO1促進肝糖產生的同時，對FoxO1抑制肝臟甘油三酯合成未見顯著影響，從而既可有效降糖又無促進肝臟脂肪堆積的副作用[9]。
理論上，幹細胞相關技術最有可能是治癒糖尿病的潛在希望[10]。幹細胞依其來源不同分為成體幹細胞、胚胎幹細胞（embryonic stem cells，ESC）及誘導性多潛能幹細胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）。在1型糖尿病患者中進行的自體造血幹細胞移植研究取得了一定的療效，大部分移植患者的HbA1c水平顯著下降，C肽水平顯著上升，部分患者甚至短期內擺脫對胰島素注射的依賴[11]。2014年，美國食品和藥品監督管理局（FDA）批准人ESC來源的胰腺前體細胞移植進入臨床試驗，以評估該細胞移植在脆性1型糖尿病患者中的有效性、安全性、移植物的穩定性、Encaptra免疫隔離裝置的可靠性等。iPSCs來源的視網膜色素細胞在臨床試驗中已被用於治療黃斑變性，並取得了令人鼓舞的效果[12]，但iPSCs在治療糖尿病中的應用迄今尚未見報道。此外，借鑒iPSCs重編程技術的思路，可將皮膚成纖維細胞、胰腺細胞等成體細胞重編程為具有胰島素分泌能力的β樣細胞，這為體內重建功能性β細胞總量治療糖尿病帶來新希望。
2．交叉學科技術進步對糖尿病轉化醫學研究的影響：
自我血糖監測是糖尿病患者實現良好血糖控制的必要環節。現有的針刺採集末梢血方法給患者帶來許多痛苦和困擾，顯著降低了患者的依從性。交叉學科的技術進步將使無創血糖監測成為可能。目前已開發了多種基於光譜技術和（或）電化學技術的新型感測材料，這些新技術可通過對皮膚、黏膜、淚液、汗液等進行血糖監測，但其檢測結果的準確性和穩定性尚待進一步評估和完善。我國學者在該領域也取得了多項重要成果，譬如，基於性能優異的桑蠶絲成功開發了適合人體的柔性電極和高靈敏生理信號感測器[13]。這些新材料、新技術為可穿戴式無創血糖檢測設備的研發奠定了堅實基礎。此外，新材料、新技術的進步還有望推動人工胰腺最終走向臨床應用。
三、重要臨床問題回到基礎研究的思考
糖尿病防治工作中存在的一些重要問題需要回到基礎研究中去尋找答案，這是轉化醫學研究的另一個重要方向。例如，胰高血糖素樣肽1（GLP-1）藥物的胰腺安全性近年來備受關注。美國學者對FDA不良事件報告系統資料庫進行分析顯示，GLP-1藥物與胰腺癌風險增加存在相關性。然而，這類觀察性研究無法進行關聯度分析和因果關係推論。毫無疑問，GLP-1藥物顯然不可能是致癌劑，它更可能影響到腫瘤細胞的生長和存活。因此，我們課題組利用兩個人類胰腺癌細胞系在體外實驗和種植瘤的動物模型中進行研究顯示，GLP-1受體激活後，可抑制胰腺癌細胞的生長、遷移及侵襲，進一步利用胰腺癌患者術後隨訪隊列進行分析發現，GLP-1受體在胰腺癌組織中的表達水平低於癌旁正常胰腺組織，且GLP-1受體表達水平下調與胰腺癌患者預後較差相關[14]。此外，本課題組對2007年1月至2017年9月完成的GLP-1藥物的大型隨機對照試驗進行Meta分析[15]，入選了12項高質量的臨床試驗，包括6項大型心血管結局研究，共計71 942例2型糖尿病患者，其中118例患者報告了胰腺癌事件。結果顯示，與對照組相比，GLP-1藥物組的胰腺癌風險未見顯著增加。有趣的是，在治療隨訪≥104周的亞組患者中，胰腺癌風險反而可能有所降低。因此，我們這一系列研究從臨床問題出發，回到基礎研究中進行探索，再利用隊列研究數據和大型隨機對照試驗的Meta分析結果進行驗證，這個過程對轉化醫學研究的現實意義進行了詮釋。同樣，早期強化胰島素治療對糖尿病的緩解作用、新型降糖葯對心血管系統的保護效應等許多重要臨床問題也需要回到基礎研究中進行多方面的深入闡釋。
四、小結與展望
綜上所述，轉化醫學研究是我國糖尿病防治工作的"剛性需求"，也是大量高水平研究成果轉化為臨床實踐的必由之路。促進科學研究與臨床實踐之間的雙向轉化將會產生大量創新性的醫學研究成果，但這需要國家醫學發展戰略的引領和科技管理體制的創新。我們有理由相信，隨著國家對轉化醫學研究的積極支持，所產生的研究成果必將有助於構建我國糖尿病防治工作的適宜技術體系，全面提升我國糖尿病防治的綜合管理水平，從而使我國早日迎來糖尿病發病率顯著下降、糖尿病及其慢性併發症控制率明顯提高、糖尿病患者生活質量顯著改善的新時代。
文獻備索
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