所有細胞的突變會導致面部特異性的出生缺陷

【博科園-科學科普-留言評論或建議有驚喜哦~( ^_^)】在美國出生的嬰兒中，大約有750人有某種顱面畸形，約佔出生缺陷的三分之一。這些顱面障礙中有許多是由「家務」基因突變引起的，之所以這麼叫是因為它們需要基本的功能，比如構建蛋白質或複製DNA。人體的所有細胞都需要這些內生基因，因此科學家們一直想知道為什麼這些突變會在面部組織中產生缺陷。麻省理工學院(MIT)和斯坦福大學(Stanford University)的研究人員現在已經發現了這種突變是如何導致在「叛變者-科林斯綜合症」(- collins Syndrome)中出現的面部畸形的。這是一種疾病，在2.5萬到1 / 5的嬰兒中，1 / 5和1 / 5的嬰兒會產生不發達的面部骨骼，尤其在頜骨和臉頰部位。

研究小組發現形成面部的胚胎細胞對突變更為敏感，因為它們更容易激活一種途徑，在應激反應時誘導細胞死亡。這種途徑是由一種叫做p53的蛋白質介導的。這項新發現標誌著科學家們首次確定在胚胎髮育過程中，家務基因突變是如何產生組織特異性效應的。麻省理工學院生物學助理教授、該研究的主要作者Eliezer Calo說：在分子水平上能夠縮小在所有細胞中製造核糖體的常規調節器的問題，從而導致特定細胞類型的缺陷。斯坦福大學化學與系統生物學教授Joanna Wysocka是該研究的資深作者，該研究發表在1月24日的《自然》網路版上。

從對疾病的突變

背叛-柯林斯綜合症」是由基因突變引起的，該基因編碼了聚合酶的組裝和功能所需的蛋白質。這些被稱為TCOF1、POLR1C和POLR1D的蛋白質負責轉錄組成細胞細胞器的基因稱為核糖體，核糖體對所有細胞都至關重要。我們試圖理解的問題是當身體里的所有細胞都需要核糖體來運作時，製造核糖體所需的成分突變會導致顱面紊亂嗎？在這種情況下你會認為所有的細胞類型都會受到同樣的影響，但事實並非如此。在胚胎髮育過程中這些突變特別影響一種被稱為顱神經嵴細胞的胚胎細胞，這種細胞形成了面部。研究人員已經知道突變會破壞核糖體的形成，但他們不知道這是如何發生的。為了研究這一過程，研究人員對斑馬魚和一種叫做Xenopus的水生青蛙的幼蟲進行了基因改造，以表達對這些突變的干擾。

研究人員已經發現，基本細胞功能所需的基因突變是如何產生特定於面部的先天缺陷的。圖片版權：切爾西特納/麻省理工學院

實驗表明這種突變會導致一種叫做DDX21的酶的功能受損。當DDX21與DNA分離時，編碼核糖體蛋白的基因不會被轉錄，因此核糖體缺少關鍵成分不能正常運作。然而這種DDX21的損失只發生在對p53激活高度敏感的細胞中，包括顱神經嵴細胞。卡洛說：這些細胞隨後會被程序性細胞死亡，這導致了在「背叛-柯林斯綜合征」中出現的面部畸形。其他的胚胎細胞，包括其他類型的神經嵴細胞，形成神經和身體的其他部位，如結締組織，不受DDX21的損失影響。

DNA損傷的作用

研究人員還發現POLR1C和POLR1D的突變也會對DNA的延伸造成損害，DNA片段編碼了組成核糖體的RNA分子。DNA損傷的數量與個體幼蟲的畸形程度密切相關，而POLR1C的突變導致的DNA損傷遠高於POLR1D的突變。研究人員認為，DNA損傷的這些差異可能解釋了為什麼在不同的個體之間，「背叛-科林斯」綜合症的嚴重程度會有很大的不同。

Calo的實驗室正在研究為什麼受影響的細胞在這些特定的序列中會經歷更大程度的DNA損傷。研究人員還在尋找一種化合物，通過使顱神經嵴細胞對p53誘導的細胞死亡具有更強的抵抗力，從而可能防止顱面缺陷。這種干預可能會產生很大的影響，但在胚胎髮育的早期就必須有針對性，因為顱神經嵴細胞開始形成組織層，在人類胚胎髮育的三周左右就會變成人臉。

知識：科學無國界，博科園-科學科普

參考：Nature

內容：經「博科園」判定符合今主流科學

來自：麻省理工學院

編譯：雙螺旋

審校：博科園

解答：本文知識疑問可於評論區留言

傳播：博科園

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