IND報告：FXR激動劑市場再添明日之星—LJN452

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IND簡介

法尼醇受體激動劑LJN452(Tropifiexor)

早在2000年，葛蘭素史克通過對容量為9000的化合物庫進行高通量篩選，得到一個芳基取代異惡唑化合物，具有法尼醇受體（FXR）全激動作用。受到這一發現的啟發，諾華也跟進了此項研究，經過不斷的優化和篩選，得到一個較為理想的化合物——LJN452！

早期的細胞實驗和動物實驗顯示，該化合物具有很高的活性以及選擇性。2016年，諾華髮布了LJN452的首次臨床數據，結果喜人。總共有95名受試者參加了這項研究，並接受至少一次劑量的LJN452或匹配的安慰劑LJN452，其葯代動力學適合每日一次給葯，劑量依賴的藥效關係顯著。在健康受試者中，LJN452在高達3mg的單劑量下安全性和耐受性表現良好，未觀察到藥物相關的不良反應，多次給葯後未發現藥物相關的瘙癢出現，個別受試者出現ALT（谷丙轉氨酶）/AST（穀草轉氨酶）的升高，但並不造成臨床後遺症。

從首次臨床試驗數據來看，LJN452的表現還是比較滿意的，ALT/AST的瞬時升高預示該化合物可能存在一定的肝毒性，但很多藥物都存在這一問題。基於一期臨床的優異表現，目前LJN452已啟動在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和原發性膽汁性膽管炎（PBC）的二期臨床試驗，預計2019年底完成。

據諾華2016研發管線年報，TJN452至少要等到2022年之後才有可能上市。

作用原理

法尼醇受體屬於核受體，主要分布於肝臟、腸、膽囊以及腎臟，在膽汁酸的合成調控中扮演了重要角色，活化FXR能夠間接抑制膽汁酸合成限速酶CYP7A1的表達，從而抑制膽汁酸的合成。膽汁酸是膽汁的重要成分，在脂肪代謝中起著重要作用，由於其為兩性分子，因而會對細胞有毒性，過多的膽汁酸淤積會對肝臟造成嚴重的損傷。基於上述原理，激活FXR，抑制膽汁酸的分泌，弱化脂肪的堆積和吸收，以實現治療PBC和NASH的目的。

市場情況

PBC

PBC屬於一類膽汁淤積性疾病，長期以來，PBC在我國被認為是一種罕見病，儘管我國PBC的患病率和發病率目前仍不明確，但是患者數量卻每年呈持續性的增加，而且目前治療手段比較匱乏，熊去氧膽酸（UDCA）是美國FDA唯一批准用於PBC治療的藥物，而終晚期PBC的最佳治療手段為肝移植。

NASH

非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是西歐、美國、澳大利亞、日本等國家/地區慢性肝病及肝酶異常的首要原因，普通成年人的患病率為20%-33%，其中10%-15%為NASH，而後者10年內肝硬化的發病率高達15%-25%，而脂肪性肝硬化患者發生原發性肝細胞癌、肝衰竭以及移植肝複發的概率為30%-40%。NASH的發病原因較為複雜，但是和肥胖以及代謝紊亂症有密切的關係。

根據EvaluatePharme的預測，全球NASH藥物的市場規模在2025年將達到400億美元，而根據IMS數據，2020年我國護肝降酶葯保守市場規模也高達120億元。然而尷尬的是，目前市面上還沒有哪一款藥物是針對NASH的，現行治療手段主要是進行體重控制、脂肪代謝調節（胰島素以及降脂藥物）、肝移植等。

競爭化合物

熊去氧膽酸

奧貝膽酸

現有膽汁分泌抑製劑

針對PBC，目前主要採用去氧熊膽酸或奧貝膽酸進行治療。其中，奧貝膽酸是第一個成功上市的類膽汁酸法尼醇受體（FXR）激動劑，但是副作用較大，有嚴重的瘙癢反應，部分患者還出現嚴重的心血管事件，其NASH適應症正處於三期臨床研究階段。目前國內正大天晴以及恆瑞醫藥已經啟動奧貝膽酸的仿製研發。

針對NASH，前文已經提到，目前並沒有特效藥上市，處於三期臨床的除了奧貝膽酸之外還有Elafibranor，還有若干化合物處於二期臨床研究階段，作用靶點也各不一樣。預計在2020年左右，NASH相關藥物會迎來一個大爆發。

結 語

LJN452從目前一期臨床數據來看，表現還不錯，但是具體的情況還要等到後續二期臨床的數據，能否脫穎而出成為下一個「重磅炸彈」，還需用事實說話！

數據來源：

1、 高建樂.中國非酒精性脂肪肝病的流行病學

2、 王立峰, 張可，楊帆等. 中國原發性膽汁性膽管炎的診治現狀和挑戰［J］. 臨床肝膽病雜誌, 2016, 32(10): 1833-1837.

3、 Tully D C, Rucker P V, Chianelli D, et al. Discovery of Tropifexor (LJN452), a Highly Potent Non-Bile Acid FXR Agonist for the Treatment of Cholestatic Liver Diseases and Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH).[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2017.

4、 中國藥物臨床試驗登記與公示平台：http://www.chinadrugtrials.org.cn/eap/clinicaltrials.searchlist

5、 https://www.clinicaltrials.gov/ct2/home.

責編：Holly

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