醫統論劍68—腎癌—卡博替尼能否成為晚期腎癌骨轉移患者新的治療標準？
本期特邀專家為北京大學腫瘤醫院斯璐教授，進行專家點評。醫統江湖團隊期待更多的臨床專家加入，一起來給大牌研究找找茬
解讀醫師&解讀統計師
張 敬
復旦大學附屬腫瘤醫院
放療科研究生在讀
梁 斐
復旦大學附屬腫瘤醫院
統計師
Subgroup Analysis of the METEOR Trial
Cabozantinib, a New Standard of Care for Patients With
Advanced Renal Cell Carcinoma and Bone Metastases?
背景
骨轉移是晚期腎細胞癌患者第二常見的轉移部位，發生率達29.5%。腎癌骨轉移不僅是預後不良的標誌，且嚴重影響患者生活質量，高達85%腎癌骨轉移患者會經歷骨折、脊髓壓迫等骨相關事件。之前的研究顯示靶向治療對骨轉移療效甚微，合併骨轉移和不合併骨轉移的患者接受靶向治療後中位OS分別為14.9月和25.1月。在III期研究METEOR中，卡博替尼用於既往接受過抗血管生成治療進展的晚期腎癌患者，對比依維莫司可以顯著改善PFS、OS和ORR。基於這一研究結果，本研究旨在分析METEOR研究中合併骨轉移的亞組患者，探索卡博替尼對骨轉移患者的療效。
方法
這是一國際多中心的開放標籤的臨床III期研究METEOR研究的探索性亞組分析。METEOR研究入組年齡大於18歲、病理證實透明細胞癌、影像有可測量靶病灶、既往接受過至少1種VEGFR TKI治療並在6個月內進展的晚期RCC患者。入組患者1:1隨機接受卡博替尼或依維莫司治療，分層因素包括既往接受VEGFR TKI數量（1或≥2）以及MSKCC危險因素分組。本次分析針對骨轉移亞組，由獨立數據委員會評估基線CT或MRI確認有無骨轉移。
結果
與依維莫司組相比，接受卡博替尼治療組基線合併骨轉移患者能夠延長DFS（7.4個月對比2.7個月）、延長OS（20.1個月對比12.1個月）、提高ORR（17%對比0）；合併骨轉移與內臟轉移患者也得到相似的結果。且基線合併骨轉移的患者中，卡博替尼組相比依維莫司組骨轉移病灶響應率提高（20%對比10%），骨相關標誌物（BSNP、P1NP、CTx）的變化更大。安全性數據顯示，卡博替尼組3-4級以上不良事件的發生率（73%）高於依維莫司（51%）組，但合併骨轉移病灶患者發生骨相關不良事件概率（23%）較依維莫司組略低（29%）。
結論
既往接受過VEGFR TKI治療進展後的，基線合併骨轉移晚期RCC患者，二線治療卡博替尼對比依維莫司改善PFS、OS和ORR，可作為一個更優治療選擇。
文獻解讀
專家點評
從Meteor研究看晚期腎癌的二線治療
第一部分：Meteor研究概況
Meteor是一項III期隨機對照臨床研究，評價卡博替尼二線治療晚期腎透明細胞癌（RCC）的治療作用，對照組是依維莫司（2009年被FDA批准的首個TKI失敗後的二線治療藥物）。該研究的最初結果發表於2015年11月的NEJM，生存更新數據發表於2016年7月的Lancet Oncology，針對骨轉移的亞組分析結果發表於2018年1月的JCO雜誌。該研究總體奠定了卡博替尼作為二線治療晚期RCC的治療地位（2016年獲批），被NCCN腎癌指南作為1類證據推薦，亞組分析顯示骨轉移患者更能從卡博替尼中獲益。目前同時被指南推薦的二線治療還有阿昔替尼，納武單抗和樂凡替尼聯合依維莫司（均為1類推薦），非1類推薦包括索拉菲尼和依維莫司。
Meteor研究結果顯示，兩組的總體PFS分別為7.4m和3.8m，有效率分別為21%和5%。卡博替尼組中60%的患者需要減量，因副反應停葯的患者在兩組間相仿（9% vs 10%）。在骨轉移亞組中（79%患者同時合併內臟轉移），有效率分別為17% vs 0%，中位PFS分別為7.4 vs 2.7m，骨病灶有效率為20% vs 10%，骨事件減少6%（23% vs 29%）。
在晚期腎癌中，骨是繼肺後的第二大轉移器官，常被認為是預後不良的因素。以往研究認為靶向藥物對骨轉移的治療作用有限，接受靶向藥物治療的骨轉移患者總生存差於非骨轉移患者（分別為14.9m vs 25.1m）。Meteor研究不僅為卡博替尼提供了二線治療的依據，也可能成為骨轉移患者的新的治療規範。
第二部分：晚期RCC的二線治療一覽（表 1）
那如何看待卡博替尼在晚期RCC二線治療中的地位呢？縱觀晚期腎癌的治療，歷經了細胞因子（IL-2和干擾素）、靶向治療和免疫檢查點抑製劑治療三個時代。靶向藥物作為目前晚期RCC的主流治療方式進一步改善了患者的生存。RCC也成為了眾多靶向藥物的兵家爭奪之地，在眾多的二線藥物中，到底該如何來劃分晚期RCC的領地呢？那有必要先來解讀一下其他幾個藥物的臨床研究：
索拉菲尼的上市標誌著腎癌進入了靶向治療時代，TARGET是其代表研究，該III期臨床研究將細胞因子失敗的患者隨機分配接受索拉菲尼或安慰劑，PFS時間分別為5.5m和2.8m，前者有效率不足10%，於2005年被FDA批准用於細胞因子治療失敗後的二線治療藥物。
隨後靶向藥物迅速崛起，細胞因子的一線治療地位很快被舒尼替尼、培唑帕尼、替西羅莫司、貝伐珠單抗聯合干擾素等TKI治療藥物所取代，因此更多研究轉向了靶向治療失敗後的二線治療研究。
RECORD-1研究奠定了依維莫司作為首個TKI失敗後的二線治療地位，該III期隨機臨床研究選取了最佳支持治療作為對照，入組患者至少接受過1個TKI製劑的患者，其PFS時間分別為4.9m和1.9月。FDA於2009年批准其用於TKI治療失敗後的二線治療。
為阿昔替尼奠定二線治療地位的是AXIS研究，同樣是一項III期對照研究，與索拉菲尼比較。PFS分別為6.7m和4.7m，有效率分別為19%和9%。但該研究中入組了很多細胞因子失敗後的患者，如果單純看TKI治療失敗後的患者，PFS僅為4.8m和3.4m。2012年被批准用於TKI失敗後的二線治療。
Checkmate-025研究評價了PD-1單抗（納武單抗）的二線治療地位。該III期隨機對照研究選取依維莫司作為對照組，結果顯示TKI失敗後的患者接受兩組治療後，前者的OS高出依維莫司組5個月（25.0 vs 19.6），ORR相差20%（25% vs 5%），而且安全性更好，3/4級毒性發生率（19%）僅為依維莫司組的1/2。2015年被FDA批准用於TKI失敗後的二線治療。
樂伐替尼聯合依維莫司（205研究）是二線治療中唯一的靶向聯合用藥方案。205研究是一項II期臨床隨機對照研究，聯合組ORR高達37%（vs 6%），兩組的中位PFS為14.6m vs 5.5m，中位OS分別為 25.5m vs. 15.4m。聯合組的副反應明顯升高，因不良反應藥物減量或停葯的患者佔89%（vs 54%）。可以看出，靶向聯合治療雖然應答率較高，但是毒性明顯增加，患者耐受性差。2016年被FDA批准用於二線治療。
縱觀前述研究，如何選取二線治療，需要根據患者的治療意願、瘤負荷大小、年齡、病情進展速度、病灶轉移部位和自身疾病來進行合理選擇。如果想要快速減瘤，建議選擇樂伐替尼聯合依維莫司；如果腫瘤負荷小，進展緩慢，生活質量要求高，可以考慮納武單抗；如果以骨轉移為主的，可以考慮卡博替尼；但是在中國上市的藥物僅有阿昔替尼和依維莫司，由於這二者沒有進行過頭對頭的比較研究，就需要綜合考慮價格、毒副反應和自身疾病等其他因素。
第三部分：未來方向和展望
總體來說，腎癌進入了一個前所未有的高速發展期，雖然腎癌的治療取得了長足的進展，但仍有很多問題有待解決：一線治療中，免疫檢查點抑製劑是否優於靶向藥物？免疫和靶向的聯合獲益嗎？一二線治療如何進行序貫？我們期待正在進行的新葯/新方案的眾多臨床研究能給出合理的答案（表2）。
表1、二線治療的主要的II/III期臨床研究
*為主要研究終點
表2、正在進行中的腎癌主要臨床研究
by 斯璐
http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.2017.74.7352
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