Science：136年來，終於破解有絲分裂期間染色體摺疊之謎
自從科學家們首次在顯微鏡下觀察到染色體以來，一個持續了136年的生物學之謎是染色體在有絲分裂期間如何摺疊。
如今，基因組摺疊有一個新的劇本。一種新的逐步驟解釋在以分鐘為單位的時間解析度下說明了細胞如何快速地將長長的染色體纏結物包裝成細胞分裂所需的微小的緊密纏繞的染色體束。來自美國霍華德休斯醫學研究所等研究機構的研究人員報道，細胞將染色體捲成環狀結構，然後將這些環狀結構纏繞成梯狀的螺旋結構。相關研究結果於2018年1月18日在線發表在Science期刊上，論文標題為「A pathway for mitotic chromosome formation」。
在一種計算機模型中，一條濃縮的染色體的剖面圖表明較小的環狀結構成束地組裝成較大的環狀結構（彩虹色），這些較大的環狀結構由凝縮蛋白（中間，深藍色和紅色）的環捆在一起。圖片來自Anton Goloborodko。
論文共同通信作者、霍華德休斯醫學研究所研究員Job Dekker說，「這是遺傳學的最為基礎的過程。」如果這種包裝發生錯誤，那麼染色體能夠發生斷裂並最終進入錯誤的地方---這是癌症的一種特徵。這項新的研究解決了這個生物學之謎。
大多數時候，我們的細胞中的染色體像散開的紗線一樣在細胞核中鬆散開來。Dekker說，散開的染色體鏈看起來像小斑點（blobs）。但在有絲分裂期間，當我們的細胞準備分裂成兩個子細胞並將遺傳物質移交給這些子細胞時，染色體盤繞起來，將大約六英尺的DNA裝填到微小的包裝物中。Dekker說，細胞能夠很容易地將這些濃縮的X形團塊（X-shaped nuggets）運送到它們的子細胞中。隨後，染色體再次鬆散開，返回到斑點結構。
科學家們之前已弄明白細胞如何產生這些寬鬆的散漫開來的染色體。四年前，Dekker和同事們已報道了緊密包裝的染色體的結構---一系列連續排列的環狀結構。但是，他說，最大的問題是細胞是如何從一種狀態轉換非常快地到另一種狀態，以及也非常快速地轉換回去。他說：「整個過程需要10～15分鐘的時間。這太不可思議了。」
這也是一個激烈爭論的話題。一些科學家們認為細胞將它們的染色體扭曲成螺旋結構，而另一些科學家們則認為細胞僅是充塞著這些環狀結構。
Dekker與美國愛丁堡大學惠康基金會細胞生物學中心的William Earnshaw和美國麻省理工學院的Leonid Mirny及其同事們一起利用遺傳技術讓實驗室中的雞細胞保持同步以至於它們都同時地開始包裝它們的染色體。隨後，這些研究人員在不同的時間點拍攝這些染色體的圖片。
在幾分鐘之內，這些研究人員能夠觀察到類似吉露果子凍（Jell-O）的DNA團塊結構組裝成繩狀桿結構。
接下來，這些研究人員將這些染色體固定到合適的位置上，從而將所有單個的染色體鏈接觸的位點固定在一起。分析這些接觸位點處的DNA序列就給他們提供了關於染色體結構的線索。
這些數據與對這種摺疊過程的計算機模擬結果一起讓這些研究人員測試針對染色體如何從團塊結構轉換到繩狀桿結構作出的預測。Dekker說，「因為這些結構是完全不同的，所以你認為『哦，這肯定是一個非常複雜和困難的過程』。」
但是實際上，這些研究人員發現這種轉換過程僅需幾個簡單的步驟。被稱作凝縮蛋白（condensin）的小型環狀蛋白馬達推動幾碼長的染色體通過這些蛋白馬達自身的環而形成環狀結構。 凝縮蛋白II將染色體編織成一系列較寬的環狀結構，隨後另一種被稱作凝縮蛋白I的蛋白將這些較大的環狀結構分裂成較小的環狀結構。接著這些環狀結構（每條染色體有數百個）像螺旋梯那樣進行扭曲。
Dekker說，這種優雅高效的包裝策略可能解釋了每當細胞分裂時，細胞如何能夠如此可靠地反覆捆紮它們的染色體。
這項新的研究有望將之前的針對有絲分裂期間染色體摺疊的兩個相互矛盾的觀點統一起來。Dekker說，染色體能夠組裝成一系列環狀結構，但是它們也能夠是螺旋結構的。他說，「我覺得這是非常令人滿意的。我總是力求一致性。如果你面對的數據集可能會告訴你兩種不同的東西，你能找到一種方法讓它們都是對的嗎？」
參考資料：Johan H. Gibcus, Kumiko Samejima, Anton Goloborodko et al. A pathway for mitotic chromosome formation. Science, Published online:18 Jan 2018, doi:10.1126/science.aao6135
來源：細胞
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