西漢：

西漢時，陽關和玉門關以西即今新疆乃至更遠的地方，稱作西域。

西漢初期，聯絡東西方的通道被匈奴所阻。漢武帝時，中原始與西域相通，開始加強對西域的經略。西域本三十六個國，後來分裂至五十多個，都位於匈奴之西，烏孫之南。

漢武帝聽說被匈奴侵犯西遷的大月氏有報復匈奴之意，就派人出使大月氏，聯絡他們東西夾攻匈奴。陝西漢中人張騫以郎應募。建元二年（前139年），張騫率領100餘人向西域進發，途中被匈奴俘獲，滯留了10年，終於尋機逃脫，西行數十日到達大宛 。這時大月氏已不想攻打匈奴而繼續西遷，張騫沒有達到目的，在西域待了一年多東返，途中又被匈奴扣留了一年多，後適逢匈奴單于死，國內大亂，元朔三年（前126年），張騫趁機回到大漢，受到漢武帝的熱情接待，被封為太中大夫 。此次西行前後達10餘年，雖未達到目的，但獲得了大量西域的資料，史學家司馬遷稱張騫此行為「鑿空」。

張騫歸國後，漢武帝曾遣使探求通過羅馬開闢一條不經匈奴而到大夏的交通線，但是沒有成功。後來漢軍擊敗匈奴，取得了河西走廊地區，打通了西漢與西域之間的通道。霍去病在祁連山大破匈奴後，張騫建議聯絡西域強國烏孫，以斷匈奴右臂。元狩四年（前119年），張騫再次出使西域，目的是招引烏孫回河西故地，並與西域各國聯繫。張騫到烏孫，未達目的，於元鼎二年（前115年）偕同烏孫使者返抵長安，被張騫派往西域其他國家的副使也陸續回國。烏孫使者見大漢人眾富厚，回國歸報後烏孫漸漸與大漢交往密切，其後數年，張騫通使大夏，從此，西漢與西北諸國開始聯繫頻繁起來，張騫鑿空西域，絲綢之路正式開通，漢武帝以軍功封其為博望侯。

但是，西域諸國仍未完全擺脫匈奴的控制，樓蘭、車師等國在匈奴的策動下，經常劫掠西漢派往西域的使臣和商隊。為了確保西域通道，元封三年（前108年），漢將王恢率騎兵擊破樓蘭，趙破奴率軍擊破車師。元封六年（前105年），西漢又與烏孫王和親，聯合挾制匈奴。同時為了打破匈奴對大宛的控制並取得大宛的優秀馬種汗血馬，漢武帝派李廣利領兵數次進攻大宛（今烏茲別克），在付出沉重代價後，攻破大宛都城，使西漢在西域的聲威大振，確保了西域通道的安全。通往西域的「絲綢之路」，至此暢通。

漢武帝太初四年（前101年），漢武帝在輪台（今輪台縣東南）和渠犁（今庫爾勒縣西南）設立了使者校尉，管理西域的屯田事務。這是西漢政府在西域第一次設置的官吏。此後，西漢政府就在西域建立了根據地。

漢宣帝神爵二年（前60年），匈奴日逐王先賢撣率眾投降，西漢政府取得了對匈奴戰爭的最終勝利，設置了西域都護府，這是中央王朝在蔥嶺以東，今巴爾喀什湖以南廣大地區正式設置行政機構的開端。從此，今新疆地區開始隸屬中央的管轄，成為中國不可分割的一部分。西漢政府在西域設置常駐官員，派士卒屯田，設校尉統領保護，使漢族同新疆少數民族交往更加密切。漢朝在西域設立西域都護府為標誌，絲綢之路這條東西從西漢方交流之路開始進入繁榮時代。

佛教第一次傳入中國，也始於絲綢之路。漢哀帝元壽元年（前2年），西域大月氏使臣伊存來朝，在帝都長安向中國博士弟子景盧口授《浮屠經》 。從此佛教正式開始傳入中國，史稱這一佛教初傳歷史標誌為「伊存授經」 。1998年正因為如此，經過中央有關部門的批准，中國佛教協會和中國宗教學會舉行了各種形式的「中國佛教兩千年紀念活動」。

天鳳三年（16年），西域諸國斷絕了與新莽政權的聯繫，絲綢之路中斷。

東漢：

永平十六年（73年），班超隨從大將軍竇固出擊北匈奴，並奉命出使西域。他率吏士36人首先到了鄯善，以「不入虎穴，焉得虎子」的決心，使鄯善為之震服。之後他又說服於闐，歸附中央政府。班超又重新打通隔絕58年絲綢之路，並幫助西域各國擺脫了匈奴的控制，被東漢任命為西域都護，班超在西域經營30年，加強了西域與內地的聯繫。

永元三年（91年），北道的龜茲、姑墨、溫宿皆歸附東漢，班超設西域都護府於龜茲它乾城，親自坐鎮北道。又命西域長史徐幹屯疏勒，與北道相呼應。

永元六年（94年），班超發龜茲、鄯善等八國兵7萬餘人，討伐對抗中央的焉耆等國統治者，西域50餘國皆歸屬中央政府。

永元九年（97年），班超曾派副使甘英出使大秦國（羅馬帝國），一直到達條支海（今波斯灣），臨大海欲渡，由於安息海商的婉言阻攔，雖未能實現，但這是首次突破安息國的阻攔，將絲綢之路從亞洲延伸到了歐洲，再次打通已經衰落的絲綢之路。

大秦屬下的蒙奇兜訥（今譯為馬其頓）地區遣使到東漢首都洛陽，向漢和帝進獻禮物。漢和帝厚待兩國使者，賜給兩國紫綬金印。

延熹九年（166年），古羅馬大秦王安敦派使者至東漢洛陽，朝見漢桓帝。

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