困擾了科學家136年之久的細胞分裂之謎，終於被揭開

細胞在進行有絲分裂時，染色體是如何快速完美的被「打包」好運往子細胞中的？這是一個困擾了科學家136年之久的生物學之謎，當染色體第一次在顯微鏡中呈現時，就開啟了生物學家對這一問題漫長的探索。最近，科學家在以分鐘為單位的時間解析度下觀察到細胞在進行分裂前，是如何將染色體打包成高度緊密的聚合物的。

1月18日，為我們揭開這一謎團的英國愛丁堡大學、馬薩諸塞大學醫學院、霍華德·休斯醫學研究所、和麻省理工學院的科學家將研究結果發表在《科學》雜誌上。他們的研究揭示了單個細胞是如何將DNA摺疊上萬次，以在兩個相同的細胞之間進行分配。這對於生物體的生長、修復和生命維持是極為重要的過程。雖然目前我們還無法掌握全部的具體細節，但在生化技術、成像技術與複雜的數學分析的結合下，科學家終於首次揭開了其中的奧秘。

DNA摺疊是遺傳學中最基本的過程之一。一旦發生錯誤，染色體可能會斷裂並最終出現在錯誤的地方，這會導致如癌症、先天性疾病等許多危害健康的嚴重問題。而這項研究讓我們能更詳細的對細胞分裂進行研究，從而減少因細胞分裂造成的危害生命的疾病。

大多數時候，細胞里的染色體像散開的紗線一樣存在於在細胞核中，看上去就像一個小團。當進行有絲分裂時，遺傳物質會在分裂過程中傳遞給子細胞，這時染色體會捲曲起來，將大約長6英尺的DNA摺疊成一個用顯微鏡才能看到的微觀個體。細胞可以很容易地將這些緻密的X形團塊傳遞到子細胞。之後，染色體再次散開，回到小團結構。

4年前，霍華德休斯醫學研究所（HHMI）研究員 Job Dekker 和他的同事就對細胞如何對染色體結構進行摺疊一事進行過研究。他們發現染色體的鏈會被摺疊形成一連串緊密的環。但那時他們百思不得其解的是，細胞是如何以如此迅速的方式從一個狀態轉換到另一個狀態的，整個過程的發生只需要10到15分鐘。

於是他們和愛丁堡大學以及麻省理工的科學家一起，利用遺傳技術使得實驗室里的雞細胞保持同步，以便它們都同時開始打包它們的染色體。隨後，研究人員在不同的時間點拍攝這些染色體的圖像。

幾分鐘之內，研究人員就可以看到原本像果凍般成團狀的DNA排列成繩狀桿結構。

接下來，研究人員將染色體固定在合適的位置，讓單鏈接觸的所有位點固定在一起。對這些接觸位點進行的DNA序列分析，為團隊提供了許多染色體結構的線索，使它們的3D結構得以重建。

○ 幾分鐘內，雞細胞內的染色體就從無定形的團狀轉變為緊密纏繞的繩狀結構。 | 圖片來源：JH Gibcus et al. / Science

運用這些數據和計算機對摺疊過程的模擬，研究人員可以對染色體如何從團狀結構過渡到桿狀結構進行預測。而這兩種完全不同的結構間的轉換，是否需要經歷一個高度複雜的過程才能完成呢？

事實上，這一切的發生都只需經過幾個簡單的步驟。研究人員發現，一種被稱為凝縮蛋白的小型環狀蛋白質，會將染色體推過這些小環，形成圈狀。凝縮蛋白II會將染色體成一個有著大環的寬的DNA圈鏈；另一種蛋白質凝縮蛋白I則將大環分解成更小的環，從而使基因物質能被高效的摺疊在一起，以備細胞分裂。接著每個染色體的數百個環就像螺旋樓梯一樣盤旋。這樣一種簡潔高效的「打包」策略或許可以解釋，當細胞進行分裂時，它們是如何做到穩定地將染色體反覆摺疊的。

○ 計算機模型圖：被摺疊的染色體的橫截面，圖中用彩虹顏色顯示是DNA大環，被凝縮蛋白（中間藍色和紅色部分）束縛成較小的環。 | 圖片來源：Anton Goloborodko & Johan Gibcus / HHMI

○ 計算機模型圖：凝縮蛋白II（紅色環）產生染色體的大環，並形成螺旋狀的支架以便讓環繞其盤旋。凝縮蛋白I（藍色環）將大環分裂成較小的環。 | 圖片來源：Anton Goloborodko & Johan Gibcus / HHMI

○ 計算機模型圖：染色體環（彩虹色）纏繞螺旋支架（紅色環），形成一個緊密纏繞的束。 | 圖片來源：Anton Goloborodko & Johan Gibcus / HHMI

○ 在約15分鐘內，細胞可以將長約15厘米的DNA摺疊成到分裂所需的微小緊密的結構（右）。| 圖片來源：Anton Goloborodko & Johan Gibcus / HHMI

在螺旋軸、DNA環、和緊密摺疊這三個條件的結合下，基因組被摺疊成緊密有序的結構，在細胞分裂時能被準確的分隔。在這項研究中，科學家明確發現了所謂的分子機器——凝縮蛋白I和凝縮蛋白II——的作用，在此之前，我們只知道它們與細胞分裂有重要聯繫。

愛丁堡大學的細胞生物學家 William Earnshaw 教授表示：「這次的發現揭示了細胞分裂的一個非常基本卻又鮮為人知的秘密，讓我們得以了解如何將長鏈DNA有效地摺疊到一個看似小到不可能的細胞核中的過程。」同時，他還強調這次的發現歸功於生物與數學技術的結合：「我們的成果是跨學科合作的絕佳案例。在未來，會有許多棘手的科學問題需要我們通過利用不同領域的專業知識來加以解決。」

科學家們為了探尋細胞在有絲分裂過程中如何摺疊染色體已經努力了近一個半世紀，現如今幾代人的願望終得實現。然而，新的挑戰才剛剛開始。我們離實際應用將還有很漫長的路要走。接下來，科學家將致力於了解這些過程如何在健康的細胞中發揮作用，從而確定哪些問題可能導致癌症或先天缺陷的出現。

參考鏈接：

https://www.ed.ac.uk/news/2018/dna-study-casts-light-on-cell-division-mystery

https://www.hhmi.org/news/packing-genome-step-step

http://science.sciencemag.org/content/early/2018/01/17/science.aao6135

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