新方法從外部攻擊「不可救藥的」癌症

癌症研究人員在開發治療癌症的特定基因突變的靶向治療方面取得了巨大進展。然而，許多最常見的致癌基因在整個身體中都是細胞功能的核心，它們本質上是「不可救藥的」。現在，研究人員找到了一種方法，通過瞄準細胞外的蛋白質，來攻擊最常見的肺癌、結直腸癌和胰腺癌。

他們的研究發表在了2018年1月23日的《eLife》雜誌上，揭示了RAS基因的致癌突變，這是一個在所有動物細胞類型中發現的基因家族，在癌細胞表面的蛋白質群落中產生了明顯的變化。研究人員表明，從外部攻擊這些細胞——通過用抗體來瞄準改變的蛋白質——可能是一種可行的治療方法，以治療以前無法治療的癌症目標。

RAS是一種主要的通訊中樞，它將來自細胞外的信息傳遞到細胞內多達12種不同的信號通路，包括MAPK和PI3K通路，它們共同誘導細胞的變化。在所有人類惡性腫瘤中，近三分之一是由三種RAS異構體之一(KRAS、NRAS和HRAS)被突變激活的，這使得RAS成為癌症研究的一個重要焦點。

「雖然有強烈的努力目標信號通路在細胞內,很少理解如何RAS信號可以調節組蛋白細胞表面表達,」資深作者詹姆斯·威爾斯說。「在這個領域的更多研究將幫助我們了解RAS信號的突變是如何驅動惡性腫瘤的，並可能指向新的靶向抗體和基於細胞療法的治療方法。」

威爾斯，開始研究RAS信號對細胞表面蛋白質的影響。利用一種叫做質譜的分析技術，他的研究小組研究了一種叫做MCF10A的特殊細胞系，並發現了一種表面蛋白的特徵，當細胞通過KRAS G12V的KRAS突變，並由MAPK通路信號驅動時，它會發生變化。

接下來，研究小組生成了一個抗體工具包，針對其中7種由ras誘導的蛋白質。將這些抗體應用到它們的目標中，發現有5種蛋白質廣泛分布在細胞系中，這是KRAS突變。利用CRISPR-Cas9技術暫時關閉特定基因以研究其功能的一項平行研究發現，參與整合蛋白和Wnt信號的信號蛋白對ras轉化細胞至關重要。

最引人注目的是，研究人員發現，其中一種蛋白質CDCP1在這兩項研究中都是共同的目標。CDCP1以前被認為是腫瘤細胞生長、轉移和腫瘤進展的驅動因素。研究小組隨後發現，針對CDCP1的抗體可用於在實驗室中為RAS -突變型癌細胞提供細胞毒性或免疫治療的化合物，並作為RAS基因的一名記者，在胰腺癌的異種移植模型中進行信號傳遞。

「雖然我們的研究結果提供了大量有趣的蛋白質，但我們還是決定把重點放在CDCP1上，」研究第一作者Alexander Martinko說。「我們的抗體似乎並沒有抑制CDCP1，但我們的動機是它在許多拉絲驅動的細胞系中被過度表達。」這表明它可能是一個有吸引力的靶標，用於抗體藥物結合治療。

韋爾斯說:「總的來說，我們提出了一種新的技術途徑，用於發現和應用由致癌信號通路調控的表面蛋白抗體。」「最終，我們希望這條管道能夠被用來攻擊來自外部的不受打擊的目標，包括RAS。」

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