遺傳機制影響癌細胞對PD-1應答還是耐葯

為什麼免疫檢查點抑製劑在一些患者中有顯著效果，但對其他患者沒有效果？

美國達納-法伯癌症研究所的研究人員發現了癌細胞中的一種遺傳機制，影響著癌細胞對免疫檢查點抑製劑應答還是產生耐葯。這一發現揭示出潛在的新型藥物靶點，並且有可能使免疫治療惠及更多的各種癌症患者。

達納-法伯癌症研究所的Eliezer Van Allen和Toni Choueiri等人發現，對免疫檢查點抑製劑的抵抗作用受到一組調節著DNA在細胞中如何包裝的蛋白髮生的變化的嚴格控制。

這組被稱作染色質重塑複合物的蛋白是SWI/SNF；它的組分是不同的基因編碼，其中包括ARID2、PBRM1和BRD7。SWI/SNF的作用是打開緊密纏繞的DNA片段，這就使得它的藍圖能夠被細胞讀取，從而激活某些基因表達。

轉移性腎透明細胞癌（ccRCC）患者中某些人可從阻斷PD-1檢查點的免疫檢查點抑製劑治療中獲得臨床益處，而其他人沒有。ccRCC不同於對免疫療法應答良好的其他類型的癌症（如黑色素瘤、非小細胞肺癌和特定結直腸癌）。

在這些應答良好的癌症中，癌細胞含有很多DNA突變，這些突變產生獨特的「新抗原」，有助於患者的免疫系統重新識別和攻擊腫瘤，並且讓這些癌細胞的「微環境」易接受抵抗腫瘤的T細胞。

相比之下，ccRCC腎癌細胞很少發生突變，即便是一些晚期轉移性ccRCC患者也是如此。

為了尋找ccRCC腫瘤中的影響免疫治療應答或抵抗性的其他特徵，這些研究人員利用全外顯子組DNA測序技術分析了接受免疫檢查點抑製劑納武單抗（nivolumab）治療的35名ccRCC患者的腫瘤樣本，並分析了63名接受類似藥物治療的轉移性ccRCC患者的腫瘤樣本。

當對測序數據進行分類和細化時，這些研究人員發現，受益於免疫治療藥物且無進展生存期更長的患者為功能性PRBM1基因缺失的患者。（大約41%的ccRCC患者具有非功能性的PRBM1基因）。

Choueiri說：「儘管目前還沒有開發出一種檢測免疫治療應答的方法，但是我們打算在更大的隨機對照試驗中研究這些特定的基因組改變，我們希望有朝一日，這些發現成為未來對相關基因組改變開展臨床試驗的推動力。」

醫伴旅目前與香港多家醫院合作，可以為患者提供香港專家遠程問診、醫院獲取PD-1藥物服務。

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