先前存在的精神疾病對老年乳腺癌患者全因死亡率和乳腺癌特異死亡率的影響
Kristy Iglay, Melissa L. Santorelli, Kim M. Hirshfield, Jill M. Williams, George G. Rhoads, Yong Lin, and Kitaw Demissi
本刊負責人：張緒超 廣東省人民醫院
審校：郝春芳天津醫科大學腫瘤醫院
翻譯：張玉松 蘇州大學附屬第二醫院
翻譯：倪麗偉 蘇州大學附屬第二醫院
摘要
目的：先前存在精神疾病的乳腺癌患者的生存數據十分有限，由於老年女性的乳腺癌發病率最高，因此老年女性是特別被關注的人群。我們在這裡比較了存在精神疾病的老年乳腺癌患者與無精神疾病老年乳腺癌患者全因死亡率和乳腺癌特異性死亡率的差異。
方法：使用SEER-Medicare 資料庫進行回顧性隊列研究，共納入19,028例2005年至2007年期間在美國被診斷為Ⅰ期～Ⅲa期乳腺癌且年齡≧68歲的患者。在確診為乳腺癌之前的3年內如果至少一次住院或兩次門診被記錄患有符合國際疾病分類法第九版、臨床修正版編碼的雙相障礙、精神分裂症或其他精神疾病，則患者被劃分為有嚴重的精神疾病。 在診斷為乳腺癌後，隨訪這些患者5年，與無精神疾病的患者比較，評估生存結局。
結果：接近3%的患者先前存在嚴重精神疾病。我們觀察到，在校正年齡、收入、種族、地理位置、婚姻狀況等因素的影響後，與無精神疾病患者相比，有嚴重精神疾病患者的全因致死風險增加了兩倍（校正風險比HR，2.19；95% CI；1.84～2.60）。乳腺癌特異性死亡風險提高了20%，但相關性不存在統計學意義（校正風險比HR，1.20；95% CI，0.82～1.74）。有嚴重精神疾病的患者常常診斷時為進展期乳腺癌和腫瘤具有侵襲性特徵。這些患者還有煙草使用增加和更多的合併症。
結論：有嚴重精神疾病的患者可能需要協作醫療服務的援助。
引言
乳腺癌在美國女性中是最常見的惡性腫瘤（除了非黑素瘤皮膚癌），是重要的致殘和致死因素。2017年，乳腺癌在女性中約佔新診斷的惡性腫瘤的30%。[1]老年女性的乳腺癌發病率高，是特別需要關注的人群。儘管從19世紀80年代末開始，乳腺癌的死亡率逐漸下降，但是預計2017年一年將有超過40,000位女性死於乳腺癌。[1]
相對於普通人群，有精神疾病的患者死亡率更高，據最近的一份研究估算，精神障礙患者生存時間縮短達24年。[3-8]而且在過去幾十年里，這種死亡率的差距逐漸增大。[9]慢性疾病，如心血管疾病和癌症，是精神疾病患者的主要死亡原因。[10]
儘管有研究顯示，患有精神疾病的女性乳腺癌發病率略低於無精神疾病的女性，但是死亡率更高。幾乎所有已知研究均顯示，精神疾病綜合測量與全因死亡率和乳腺癌特異性死亡率間存在正相關。[11-17]許多因素能解釋這些相關性，其中篩查、護理可及性、診斷和治療的延誤常被認為是關鍵因素。
儘管文獻似乎支持在乳腺癌患者中精神疾病與死亡率之間存在正相關，但是僅有一個研究使用了競爭風險分析研究精神疾病對乳腺癌特異性死亡率的影響，少數研究評估了先前的精神健康狀況對生存結局的影響。[6,7,12,18,19]我們通過評估美國老年乳腺癌患者中，嚴重精神疾病對全因死亡率和乳腺癌特異性死亡率的影響來處理上述研究的局限。
方法
設計
使用鏈接的SEER-Medicare資料庫進行回顧性隊列研究。SEER收集了美國約28%的癌症病例，是一個基於既定人群的癌症信息來源。[20]Medicare是美國聯邦醫療保險項目，覆蓋了大部分≧65歲的成年人，約97%的美國老年人參加美國聯邦醫療保險Part A，覆蓋住院治療費用，96%的參加Part A的老年人又支付額外費用參加Part B，它覆蓋了醫生和其他門診服務費用。SEER資料庫中，約93%的老年患者與美國聯邦醫療保險的註冊記錄相鏈接，說明這些記錄是完整的。[21]
研究人群
在SEER-Medicare鏈接資料庫中收集2005至2007年間診斷為Ⅰ期、Ⅱ期或Ⅲa期乳腺癌且年齡≧68歲女性患者。要求患者在乳腺癌診斷前的3年連續參加Medicare Part A和Part B付費醫療保險。如果患者的乳腺癌診斷來源於死亡證明或屍體解剖，或患有其他的癌症，或在乳腺癌診斷前的三年內存在任何痴呆或人格障礙的診斷記錄，則從研究中排除。排除痴呆或人格障礙患者的原因是這些疾病明顯不同於其他類型的精神疾病。圖1顯示了研究人群的其他信息，包括每一種因素排除的患者例數。
結果
從乳腺癌診斷的當天開始，隨訪至2010年12月末結束。從SEER記錄中獲得生存時間。死亡原因的信息也從SEER記錄中獲得，並用於確認每位患者死亡是由乳腺癌還是其他原因引起，或者存活至隨訪結束。研究的主要終點為全因死亡時間和乳腺癌特異性死亡時間。
精神疾病
國際疾病分類法第九版，臨床修正版編碼（ICD-9-CD）被用於確認嚴重精神疾病的存在，包括雙向障礙、精神分裂症、和其他精神疾病（295, 297, 298, 293.81, 293.82, 296.0, 296.1, 296.4,296.5, 296.6, 296.7, 296.8, 296.9）。儘管此研究主要關注嚴重精神疾病，我們也關注焦慮(308,293.84, 300.0, 300.1, 300.2, 300.89)和抑鬱的患者（296.2, 296.3, 300.4,311, V79.0）。患者被分為有嚴重精神疾病、僅有焦慮、僅有抑鬱、焦慮和抑鬱、無精神疾病。如果嚴重精神疾病伴有焦慮和/或抑鬱，則分類為嚴重精神疾病。在3年監測期內，如果至少一次住院或兩次門診中記錄有相關的臨床編碼疾病，則認為患者符合給定的條件。
其他變數
人口學變數可以在SEER記錄中獲得，包括乳腺癌診斷時的年齡、普查區中位收入、種族、SEER註冊地點和婚姻狀況。腫瘤特徵也可在SEER記錄中獲得，包括美國癌症分期聯合委員會（AJCC）的分期，雌激素受體的狀態，孕激素受體狀態，組織學分級，腫瘤大小和陽性淋巴結數目。在乳腺癌診斷前的3年里，美國聯邦醫療保險索賠被用於識別有煙草使用記錄和基於ICD-9-CM編碼的合併疾病。[22]
統計分析
為了進行描述性分析，按人口學特徵、合併疾病、煙草使用記錄、腫瘤特徵，描述乳腺癌患者有無嚴重精神疾病的分布情況。對於全死因死亡率，通過Kaplan-Meier法計算累計死亡率，使用log-rank檢驗比較有無精神疾病患者的累計死亡率。對於乳腺癌特異死亡率，通過Gray法計算和比較這些組別的乳腺癌特異性累計死亡率。[23]Cox比例風險回歸用於分析精神疾病與全死因死亡率間的關係。使用Fine＆Gray 模型進行累積死亡率函數的回歸分析，考慮競爭風險後，評估精神疾病與乳腺癌特異性死亡之間的關係。對年齡、收入、種族、SEER註冊地點、婚姻狀況作出校正後，所有的回歸分析評價了嚴重精神疾病相對無精神疾病的效應。我們也分析了焦慮、抑鬱、焦慮和抑鬱的效應。隨訪結束時存活的患者均予以審查。所有的統計分析由SAS軟體，9.2版(SAS Institute,Cary, NC)完成。
結果
研究共納入19,028位乳腺癌患者。其中，2.6%的患者先前存在嚴重精神疾病的診斷，80.1%的患者先前無精神疾病診斷，7.7%的患者有抑鬱，6.0%患者有焦慮，3.6%的患者有焦慮和抑鬱。表1列舉了有嚴重精神疾病患者和無精神疾病患者的人口學特徵、合併疾病、煙草使用等的分布情況。相較於無精神疾病患者，有嚴重精神疾病患者煙草使用的人數更多，有三個或三個以上合併症的比例更高。有精神疾病患者中位收入水平更低，更少的結婚比例。表2列舉了乳腺癌診斷時的腫瘤特徵。相對於無精神疾病患者，大部分有嚴重精神疾病患者在診斷時為Ⅰ期以上分期，至少有1個淋巴結陽性，腫瘤大於20mm，腫瘤分化較差。
圖2顯示了未校正的全死因致死累積發生率曲線。有嚴重精神疾病患者相對於無精神疾病患者，全因致死的累積發生率分別為38.0%(95%CI,31.4%～44.5%)，和19.4%(95% CI,17.8%～20.3%)(P
表3列舉了回歸分析的結果。校正了年齡、收入、種族、SEER註冊地點和婚姻狀態等影響因素後，除焦慮以外的每一類精神疾病都與全因死亡之間存在有意義的正相關。然而，最強的相關性是在嚴重精神疾病患者中。我們也觀察到在考慮競爭風險後，相對無精神疾病患者，嚴重精神疾病患者乳腺癌特異性死亡風險存在非統計學意義的增加。
討論
在本研究中，患有乳腺癌和精神疾病的老年女性面臨著增加的全因死亡風險。這種相關性在有嚴重精神疾病患者中更為突出，與無精神疾病患者相比，全因死亡風險增加了兩倍。有嚴重精神疾病患者的乳腺癌特異性死亡風險也增加了20%，但風險無統計學意義。我們的描述性分析顯示，與無精神疾病患者相比，有嚴重精神疾病患者更頻繁地被診斷為較晚期乳腺癌，提示延誤診斷可能影響生存差異。
早期研究顯示有乳腺癌和精神疾病的患者總生存下降，[11,12,14-16]精神疾病對死亡的負面影響不僅限於乳腺癌患者。[3-8]Chesney 等的一份系統綜述，評估了精神疾病患者的全死因死亡率。與無精神疾病相比，所有類型的精神疾病都顯示出全因死亡率增加。特別是有嚴重精神疾病患者的全因死亡率增加120%～150%，單純抑鬱患者和焦慮合併抑鬱的患者全因死亡率分別增加60%和40%。以上研究的發現與本研究一致，嚴重精神疾病患者的全因死亡率增幅最大，達119%，其次是單純抑鬱、焦慮合併抑鬱、然後是單純焦慮。
既往關於先前存在的精神疾病對乳腺癌患者特異性生存影響的研究非常有限。在一個以小於65歲的紐西蘭女性為研究對象的研究中，Cunningham等[12]發現，在考慮競爭風險後，嚴重精神疾病（精神分裂症、分裂性情感障礙、雙向情感障礙、非器質性精神障礙）患者的乳腺癌特異性死亡風險增加。儘管沒有統計學意義，我們發現嚴重精神疾病患者的乳腺癌特異性死亡風險增加，腫瘤侵襲性更強，這與早期發表的研究一致。Cunningham等也報道了因其他原因參加心理健康服務的女性乳腺癌死亡風險增加，但是除了嚴重精神疾病，尚無法研究特定的心理健康問題的作用效應。
精神疾病可通過多途徑影響生存率。合併疾病和煙草使用或許能解釋一些我們的發現。在此研究中，41.7%的嚴重精神疾病患者有≧3種醫學合併症，而無精神疾病患者僅19.3%，而且文獻一致報道，相對於無精神疾病者，伴有精神疾病的乳腺癌患者，生存時間縮短。[25]煙草使用是一種行為危險因素，有精神疾病的患者暴露程度更高。儘管由於目前ICD-9-CM 編碼的低敏感性導致本研究中的煙草使用可能被低估，有嚴重精神疾病患者與無精神疾病患者的煙草使用差距仍很大（9.5% vs 3.7%）。研究顯示吸煙增加任何原因引起的死亡風險，在癌症患者中，吸煙也增加癌症所致的死亡風險。[26]
有精神疾病的患者面臨著所謂診斷性掩蔽現象，即患者的軀體癥狀被誤認為精神疾病的臨床表現。診斷性掩蔽對有精神疾病的患者構成了障礙，他們常常認為自己受到醫務工作者的歧視。[27]另外，嚴重精神疾病患者可能存在器質性精神病和（或）認知障礙，他們可能無法理解乳房X線攝片的重要性、她們的癥狀、她們的診斷和需要開始持續治療的原因。一份最近發表的研究記錄了患有乳腺癌和嚴重精神疾病的老年女性的初始治療延誤情況。[28]為了儘力解決這些問題，初級治療醫生應該建議患者遵從推薦的乳腺癌篩查指南。他們也應該與精神病醫生和腫瘤醫生一起合作以提高嚴重精神疾病患者中乳腺癌的早期發現和改善結局。腫瘤醫生應該保證乳腺癌患者乳腺X線監測作為疾病隨訪的一部分。
精神疾病的治療藥物也可能是影響我們觀察到的結果的影響因素。例如，抗精神病藥物常用於治療嚴重精神疾病，如精神分裂症或雙向障礙。高泌乳素血症是經典抗精神病葯和非經典抗精神病葯利培酮的常見副作用。而高泌乳素血症與絕經後女性的乳腺癌發病風險增加相關。另外，小鼠實驗顯示泌乳素使用增加乳腺腫瘤發生率。[29]氯化鋰是另一個治療雙相障礙的藥物。Suganthi 和同事[30,31]證實鋰在低劑量就能促進乳腺腫瘤發生。儘管這些藥物對人類乳腺腫瘤的作用尚未完全闡明，但是藥物的潛在效應導致了使用這些藥物的乳腺癌患者預後更差。
在本研究分析中，需考慮以下局限性。無法評估精神疾病藥物的使用和酒精使用、藥物濫用和體育鍛煉不足等行為因素的影響。此研究納入了美國聯邦醫療保險覆蓋的年齡≧68歲的患者，這些患者並未進入一個管理計劃中。因此，研究結果可能無法被概括地適用於研究人群外的患者。例如，在68歲以下的女性患者中，嚴重精神疾病對死亡率的影響可能更大。隨訪時間也相對太短，如果能觀察更長時間，研究發現則可能變得不同。另外，對於患者自費的服務，可能無法獲得相關記錄。精神疾病的報告基於ICD-9-CM編碼，可能導致精神疾病的漏報。比如，美國聯邦醫療保險對精神健康的獲益是有限的，一些精神疾病患者可能在乳腺癌診斷前的3年內未尋求治療。值得注意的是，通過理賠數據鑒別精神疾病的金標準並不存在，文獻中也沒有關於如何最佳鑒別不同狀態患者的確鑿方法。[32]焦慮、抑鬱和焦慮合併抑鬱患者的區分可能尤其不確定。[33-36]與其他使用管理性數據的研究相似，我們的研究也存在對精神疾病錯誤分類的傾向。與其他大規模管理性數據的研究不同，我們選擇保守的方法鑒別精神疾病（相應的疾病編碼出現在至少一次住院或兩次門診診治中）；另外，我們按照Frayne et al推薦的方法，採取相對不保守的流程再次評估了我們的研究發現。[32]使用該方法（相應的疾病編碼出現在至少一次住院或兩次門診診治中），發現嚴重精神疾病和乳腺癌特異性死亡率之間存在有意義的正相關(校正風險比1.40;95%CI,1.02～1.92；見附表A1,僅在線查看)。
此研究也有一些其他的優勢。最為顯著的是，本研究納入大樣本隊列，代表了美國大部分患有乳腺癌的老年女性。另外，我們使用的分析方法，考慮了競爭風險的存在。
總之，先前存在精神疾病的老年乳腺癌患者的全因死亡率增加。此效應在嚴重精神疾病患者中最為明顯，她們被診斷為進展期乳腺癌的風險也增加，腫瘤侵襲性更強。這些患者有更多的煙草使用和更多的合併疾病。初級治療醫生必須重視在有嚴重精神疾病女性中早期發現腫瘤，以改善指南推薦的乳腺癌X線篩查。他們也應該與精神醫生和腫瘤醫生緊密協作治療這些患者。腫瘤醫生應該保證乳腺癌患者接受乳腺X線監測作為隨訪的一部分。還需更多的研究確定協作的模式，更好地改善嚴重精神疾病患者的結局和進一步闡明乳腺癌患者中精神疾病和生存時間下降之間的因果關係。了解護理質量、治療決策等研究因素如何影響易感人群的結局，有助於臨床實踐的改變。
AUTHORS』 DISCLOSURES OF POTENTIAL CONFLICTS OF INTEREST
Disclosures provided by the authors are available with this article at jco.org.
AUTHOR CONTRIBUTIONS
Conception and design:Kristy Iglay, Jill M. Williams, Kitaw Demissie
Administrative support:Kitaw Demissie
Provision of study materials or patients:Kitaw Demissie
Data analysis and interpretation:Kristy Iglay, Melissa L. Santorelli, Kim M. Hirshfield, George G. Rhoads, Yong Lin, Kitaw Demissie
Manuscript writing:All authors
Final approval of manuscript:All authors
Accountable for all aspects of the work:All authors
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