NEJM：前路未卜迷霧重重，β澱粉樣蛋白理論再遭動搖，阿爾茨海默病究竟路在何方？
阿爾茨海默病給我們的時間不多了。
但是我們仍舊在黑暗中前行。
如果不是看到了2018年最新公布的美國人十大死因[1]，我對阿爾茨海默病可能還沒有那麼大的恐懼。
沒錯，排在第一和第二位的是心臟病和癌症，阿爾茨海默病殺死的人數只排在第六位。如果你再睜大眼睛看看錶格最右邊，你會看到這十大死因的增長趨勢。
心臟病導致的死亡人數增長率是0.9%，癌症導致的死亡人數下跌了1.7%，其他的疾病增長都在3%及以下。但是，2015年阿爾茨海默病導致的死亡人數比2014年暴漲了15.7%。
阿爾茨海默病在發力。
但是自阿爾茨海默病被發現的110年來，我們還沒有特效藥，甚至連能延緩病情進展的葯都沒有。
近30年來，我們過於把目光集中在「β澱粉樣蛋白假說」上。臨床研究從重度患者，到中度患者，再到輕度的早期患者。幾乎沒有一個能闖過III期臨床的。
2018年1月25日，NEJM正式發表了禮來公司針對阿爾茨海默病β澱粉樣蛋白的單抗新葯solanezumab的Ⅲ期臨床試驗結果[2]，以及研究人員對這次臨床試驗結果的深入分析。
數據顯示，在對2100餘名輕度阿爾茨海默病患者、長達80周的隨機、雙盲、對照試驗中，本次研究沒有達到主要終點，患者認知評分（ADAS-cog14）與安慰劑組相比並沒有顯著差異。
縱然2016年底，我們已經得知該項臨床試驗結果並不樂觀，這份報告的出現仍舊讓人感到有些措手不及。畢竟這是第一個針對輕度阿爾茨海默病患者開展的III期臨床試驗[3]。我們不禁要問，「早期治療對阿爾茨海默病真的有用嗎？如果有用，究竟多早才算早期呢？」
Solanezumab是一種針對β澱粉樣蛋白可溶性單體的單克隆抗體，通過除去有生物毒性的可溶β澱粉樣蛋白，來實現對阿爾茨海默病（AD）的治療效果。2002年發表的一篇論文顯示，利用單抗拮抗可溶β澱粉樣蛋白雖然不會消除已形成的澱粉樣蛋白斑塊，但是能夠切實地逆轉AD小鼠的記憶缺失[4]。
這項技術迅速被提上臨床進程。
不幸的是，2012年，名為EXPEDITION1和EXPEDITION2的兩項Ⅲ期臨床相繼敗走。試驗涉及2000餘名輕到中度AD患者，試驗期達到80周，在ADAS-cog11和ADCS-ADL兩種量表中，solanezumab均沒有達到預期的效果。
但通過ADAS-cog14量表進行分析，科學家發現solanezumab對輕度AD患者的認知有改善的趨勢，不過收益數字僅有11%，不僅沒有統計學意義，效果也不如目前使用的膽鹼酯酶抑製劑藥物。
禮來還是滿懷期待地於2013年開展了solanezumab的第三次Ⅲ期臨床EXPEDITION3，這次他們把目光轉向了輕度患者。當然，試驗的結果我們現在都知道了，研究人員期待的效果並沒有出現。甚至都無法複製前兩次臨床試驗的結果。
EXPEDITION3全程利用PET記錄Aβ水平，對病程掌控更加準確
對於solanezumab為什麼不能延緩早期阿爾茨海默病患者的認知衰退。研究人員提出了幾個可能的原因。
第一，在試驗中研究人員觀察到，solanezumab可以消除外周血中90%的可溶性β澱粉樣蛋白，這說明solanezumab確實是消除可溶性β澱粉樣蛋白的利器。但是，很明顯，消除外周血的β澱粉樣蛋白對於患者的認知狀況的改善沒有任何幫助。
不過，我還記得，2017年11月我們寫過一篇文章，陸軍軍醫大學大坪醫院神經內科的王延江教授與來自加拿大不列顛哥倫比亞大學的宋偉紅教授合作，首次證實外周血液中的β澱粉樣蛋白同樣可以穿過血腦屏障，沉積在大腦內形成斑塊，導致一系列的阿爾茲海默病癥狀。王教授團隊的這個研究，和solanezumab這個臨床結果放在一起看，會得出什麼樣的結論呢？
第二，通過腦脊液濃度測量，滲入到中樞神經系統的solanezumab僅為血漿中測量濃度的約0.1至0.3％。
這個現象，再結合上一條現象和王教授的研究成果，我們是不是可以得出一個這樣的結論：雖然solanezumab可以高效清除外周可溶性β澱粉樣蛋白，但是一旦β澱粉樣蛋白進入中樞神經系統，再用它也回天乏術了。那麼，究竟從多早開始用solanezumab才可能有效呢？
第三，solanezumab是根據「β澱粉樣蛋白假說」來設計的，主要是用來清除可溶性β澱粉樣蛋白的。雖然β澱粉樣蛋白假說有很多遺傳學和生物學證據，但是如果β澱粉樣蛋白不是認知衰退的病因呢，那麼solanezumab肯定不會延緩患者的認知衰退。
顯然，研究人員在質疑「β澱粉樣蛋白假說」了。研究人員也表示，單憑這個研究不足以反駁β澱粉樣蛋白假說，但是我們在討論這個假說的時候，也應該好好的考慮這個以及其他已經失敗的研究。
在同期配發的評論性文章里，來自肯塔基大學醫學中心的M. Paul Murphy博士表示，雖然現在還沒到放棄靶向β澱粉樣蛋白治療阿爾茨海默病的時候，但是無視靶向β澱粉樣蛋白治療阿爾茨海默病的連續失敗絕對是愚蠢的[5]。
1984年，β澱粉樣蛋白被發現；如今，β澱粉樣蛋白假說面臨著巨大的挑戰。
反對者直言：「就算時間很短，但是沒有任何改善的跡象，這就說明機制有問題。」[6]
無論如何，人類與阿爾茨海默病之間的戰爭，正如solanezumab臨床試驗的名稱一樣，是一場徹徹底底的「遠征（expedition）」。
好在，這條漫長的路上終究有人在走。
Solanezumab的失敗為禮來帶來的損失達到90億美元[7]，但禮來的發言人表示，公司對阿爾茨海默病研究依舊堅定不移。事實上，在阿爾茨海默藥物研發上，禮來依舊保持著八個同時進行的項目，包括已經幾乎被判了死刑的solanezumab。這項臨床試驗針對未發病的AD高危人群，試驗周期也延長至四年半，將持續到2022年初。
2017年，Alzheon開發的前列腺素前體藥物ALZ-801進入FDA快速審批通道；TauRx的LMTXⅢ期臨床結果支持其作為單一療法的效果；Lundbeck重啟idalopirdine的Ⅲ期臨床……
當然，一樣值得期待的，還有一些物理治療方法，例如MIT華人科學家蔡立慧教授的那盞LED燈。
打開禮來的官網，首頁上至今仍有這樣一段話。
「We have been commited to Alzheimer』s research for nearly 30 years, and our commitment grows stronger every day.」
每一塊歷經失敗的土壤，都將孕育出更強壯的幼苗，因為它已經被前人的心血浸透。
我們所需的，只有一往無前。
編輯神叨叨
給大家潑冷水了不好意思。
但是，身為一個藥學生，感到最驕傲的真是被問到校訓的時候。
精業濟群。
參考資料：
1. Rebecca L. Siegel，Kimberly D. Miller，Ahmedin Jemal. Cancer Statistics, 2018. CA CANCER J CLIN 2018.
2. Honig LS, Vellas B, Woodward M et al. Trial of Solanezumab for Mild Dementia Due to Alzheimer"s Disease. N Engl J Med 2018 Jan 25;378(4):321-330
3. https://investor.lilly.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=1000871
4. Dodart JC, Bales KR, Gannon KS, Greene SJ, DeMattos RB, Mathis C, DeLong CA, Wu S, Wu X, Holtzman DM, Paul SM. Immunization reverses memory deficits without reducing brain Abeta burden in Alzheimer"s disease model. Nat Neurosci. 2002 May;5(5):452-7.
5. M. Paul Murphy. Amyloid-Beta Solubility in the Treatment of Alzheimer』s Disease. N Engl J Med 2018 Jan 25;378(4):391-392
6. https://www.nature.com/news/failed-alzheimer-s-trial-does-not-kill-leading-theory-of-disease-1.21045
7. https://www.biospace.com/article/despite-9b-setback-eli-lilly-boldly-moves-on-with-five-new-alzheimer-s-candidates/
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