Nature：綜述非小細胞肺癌研究過去20年取得的里程碑進展

在肺癌的早期階段，它是很難檢測到的，而且這種癌症是很難治療的。因此，它是世界癌症死亡的一種主要原因，每年估計有160萬人死亡。然而，新的治療方法正在改善非小細胞肺癌（NSCLC）患者的存活幾率，其中大約85％的肺癌病例是NSCLC。

美國耶魯大學醫學院耶魯癌症中心醫學腫瘤學主任、醫學與藥理學教授Roy Herbst博士說，「在過去的20年中，這方面的進展是巨大的。」

傳統上，NSCLC可先進行外科手術治療，然後接受化療或者放療或者化療加上放療。作為一篇發表在2018年1月25日的Nature期刊上的評述NSCLC治療進展的論文的一名共同作者，Herbst說，「近年來，隨著兩類藥物---分子靶向藥物和免疫治療藥物---的出現，治療選擇已得到改善。」其他的論文共同作者包括美國華盛頓大學醫學腫瘤學副教授Daniel Morgensztern博士；輝瑞公司全球腫瘤產品開發高級副總裁、耶魯大學醫學院兼職教授Chris Boshoff。

殺傷性T細胞包圍著一個癌細胞，圖片來自NIH。

分子靶向藥物旨在攻擊具有發生突變的基因（如能夠促進癌症產生的EGFR基因）的腫瘤細胞。2004年，美國食品藥物管理局（FDA）首次批准了一種用於治療NSCLC的EGFR抑製劑，而且如今大約有四分之一的NSCLC患者能夠接受各種靶向藥物的治療。耶魯大學和許多其他的研究機構正在開展研究，以便發現更多的分子靶標。Herbst說，不過，患者最終會對這些藥物產生耐藥性。

在2015年，當FDA批准首個「免疫檢查點阻斷劑」用於治療晚期NSCLC患者時，另一波治療方案開始上市。這些免疫治療藥物抑制T細胞表面上的PD-1蛋白或腫瘤細胞表面上的能夠與PD-1結合的PD-L1蛋白，從而破壞阻止身體中的T細胞攻擊腫瘤的機制。腫瘤表達出高水平PD-L1的患者通常是受益於這些免疫治療藥物的最佳候選者。

迄今為止，免疫檢查點阻斷劑在大約五分之一的NSCLC患者中表現良好。Herbst說：「但是，我們已觀察到儘管許多腫瘤表達PD-L1，也有許多腫瘤不表達PD-L1，但是PD-L1抑制對這些腫瘤不起作用。即便在PD-L1高表達的腫瘤中，許多腫瘤在它們的腫瘤微環境中也沒有任何T細胞，PD-L1抑制也不會起作用。我們需要弄清楚我們如何『事先處理』腫瘤，使它們對這些不同的藥物更加敏感。」此外，與靶向藥物一樣，大多數腫瘤隨著時間的推移會對免疫治療藥物產生耐藥性。

Herbst提出，靶向免疫系統中的其他組成部分的新型免疫治療藥物將是克服這些挑戰的關鍵。另一個關鍵是將免疫治療藥物聯合使用，或者將它們與化療、靶向藥物、抑制血管生長的藥物或其他形式的癌症治療方法聯合使用。

Herbst強調道，「我們需要將我們用於靶向治療的個人化療法轉移到免疫治療，以便使得正確的患者在正確的時間與正確的藥物相匹配。」

其他的研究工作正在開發新的方法來檢測肺癌，並追蹤它在每名患者中的進展。去年，FDA批准了一種檢測NSCLC的「液體活檢（liquid biopsy）」測試方法：通過對血液中的循環腫瘤DNA片段進行測序，就能夠發現某些類型的EGFR突變。人們正在開發更加先進的「循環遊離腫瘤DNA（circulating free tumor DNA）」測試來支持個人化肺癌治療。Herbst說：「液體活檢讓你實時觀察到發生什麼，而且能夠開展多次活檢，這是因為它對病人的侵入性較小。 液體活檢的靈敏度並不如腫瘤活檢，但是一些證據提示著，它實際上可能在整個身體的角度更真實地看待這種疾病。」

開展新的大型臨床研究正在加快針對NSCLC的臨床研究。比如Lung-MAP臨床試驗已招募了1400多名患者，旨在在之前已接受過治療的鱗狀細胞肺癌患者中測試一系列候選的靶向藥物。Lung-MAP正在擴大它的範圍，以便測試靶向藥物和免疫治療藥物的聯合使用。

Herbst指導耶魯大學的肺癌優秀專科研究項目（Specialized Program of Research Excellence, SPORE），它是由美國國家癌症研究所資助的三個肺癌SPORE之一。這個項目彙集了腫瘤學、免疫生物學、藥理學、分子生物學、病理學、流行病學和成癮科學領域的專家來研究這種疾病。他說，「我們的目標是將來自實驗室的結果帶到臨床試驗，然後不斷重複。」

Herbst總結道，「總的來說，我們正觀察到給NSCLC患者帶來的前所未有的益處，但這是一個非常難以治療的疾病。我們仍然僅能夠幫助30%～35％的患者。我們的研究必須保持新穎和創新。我們仍然有很多研究要開展。」（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Roy S. Herbst, Daniel Morgensztern & Chris Boshoff. The biology and management of non-small cell lung cancer. Nature, 25 January 2018, 553:446–454, doi:10.1038/nature25183

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