正確使用硝酸酯類藥物，要先掌握它們有哪些特點
導語
硝酸酯類藥物是使用最為廣泛的抗心肌缺血藥物，合理使用該類藥物需要先掌握它們的藥理學特性。
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硝酸酯類藥物的作用機制
硝酸酯是非內皮依賴性的血管擴張劑，無論內皮細胞功能和結構是否正常，均可發揮明確的血管平滑肌舒張效應。硝酸酯進入血管平滑肌細胞後，通過釋放一氧化氮(NO)刺激鳥苷酸環化酶，使環磷酸鳥苷(cGMP)濃度增加，降低細胞內的Ca2+濃度，導致血管平滑肌舒張。
硝酸酯的血管舒張應呈劑量依賴性，隨著劑量遞增，依次擴張靜脈血管、大中動脈和阻力小動脈。
硝酸酯的主要作用機制：
降低心肌氧耗量
擴張靜脈血管，減少回心血量，使心臟前負荷和室壁張力下降；擴張外周阻力小動脈，使動脈血壓和心臟後負荷下降，兩者均可降低心肌氧耗量。
擴張冠狀動脈和側支循環血管
使冠動脈血流重新分布，增加缺血區域尤其是心內膜下的血液供應。在臨床常用劑量範圍內，不引起微動脈擴張，可避免「冠狀動脈竊血」現象的發生。
降低肺血管床壓力和肺細血管鍥壓
增加左心衰竭患者的每搏輸出量和心輸出量，改善心功能。
抗血小板聚集、抗栓、抗增殖
改善冠狀動脈內皮功能和主動脈順應性、降低主動脈收縮壓等機制，亦可能在硝酸酯的抗缺血和改善心功能等作用中發揮協同效應。
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常用硝酸酯類藥物及劑量
目前臨床常用的硝酸酯包括：短效的硝酸甘油(nitroglycerin)和長效的硝酸異山梨酯（亦稱二硝酸異山梨酯，isosorbide dinitrate）以及5-單硝酸異山梨酯（isosorbide 5-mononitrate）等，硝酸甘油主要用於終止缺血發作，而後兩者主要用於預防缺血發生。
表1 常用硝酸酯類藥物及劑量
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不同硝酸酯類藥物的葯代動力學特點
（1）硝酸甘油
硝酸甘油易從口腔黏膜、胃腸道和皮膚吸收，有舌下含片、靜脈、口腔噴劑和透皮貼片等多種劑型。
舌下含服吸收迅速完全，生物利用度可達80%，2-3 min起效，5 min達最大效應，作用持續20-30 min，半衰期僅為數分鐘。若口服給葯，肝臟的首過清除效應明顯，生物利用度不足10%。硝酸甘油在肝臟被迅速代謝兩個幾乎沒有活性的中間產物1，2-二硝酸甘油和1，3-二硝酸甘油，經腎臟排出，血液透析清除率低。
硝酸甘油含片有效期較短，須避光保存於密閉的棕色小玻璃瓶中，每3個月更換一瓶新葯。如舌下黏膜明顯乾燥需水或鹽水濕潤，否則含化無效。含服時應儘可能取坐位，以免加重低血壓反應。對心絞痛發作頻繁者，可在用力大便或勞動前5 ~10 min預防性含服。
硝酸甘油注射液需用5%的葡萄糖注射液或生理鹽水稀釋混勻後靜脈滴注，不得直接靜脈注射，且不能與其他藥物混合。由於普通的聚氯乙烯輸液器可大量吸附硝酸甘油溶液，使藥物濃度損失達40%-50%，因而應選用玻璃瓶或其他非吸附型的特殊輸液器，否則需明顯增大藥物劑量。靜脈給葯時需避光。
靜脈滴注硝酸甘油具有起效和清除代謝迅速的特點，因此劑量易於控制和調整，加之直接進入血液循環，避免了肝臟首過清除效應等優點，在急性心肌缺血發作、心力衰竭和肺水腫等治療中佔據重要地位，但大量或連續使用可導致耐葯，因而需小劑量、間斷給葯。停葯時應逐漸減量，以免因驟然停葯而導致心絞痛反跳等不良後果。藥物過量而導致低血壓時，首先減量或停葯，同時抬高雙下肢，增加靜脈迴流，必要時可補充血容量和（或）加用α腎上腺素受體激動劑等。
（2）硝酸異山梨酯
硝酸異山梨酯的常用劑型包括口服平片、緩釋片、舌下含片以及靜脈製劑等。口服吸收完全，肝臟的首過清除效應明顯，生物利用度為20%~25%，平片15~40min起效，作用持續2~6 h；緩釋片約60 min起效，作用可持續12h；舌下含服生物利用度約60%，3~5min起效，15min達最大效應，作用持續1~2h。
硝酸異山梨酯母葯分子的半衰期約1h，活性弱，主要的藥理學作用源於肝臟活性代謝產物5-單硝酸異山梨酯，半衰期4~5h，而另一個代謝產物2-單硝酸異山梨酯幾乎無臨床作用。代謝產物經腎臟排出，不能經血液透析清除。其靜脈注射、舌下含服和口服的半衰期分別為20 min、1h和4h。
（3）5-單硝酸異山梨酯
5-單硝酸異山梨酯是較新一代的硝酸酯藥物，臨床的合理劑型有口服平片和緩釋劑型，在胃腸道吸收完全，無肝臟首過清除效應，生物利用度接近l00％。母葯無需經肝臟代謝而直接發揮藥理學作用，平片30～60min起效，作用持續3～6h，緩釋片60～90min起效，作用可持續約12h，半衰期為4～5h。在肝臟經脫硝基代謝為無活性產物，主要經腎臟排出，其次為膽汁排泄。肝病患者無藥物蓄積現象，腎功能受損對本葯清除亦無影響，可由血液透析清除。
由於5-單硝酸異山梨酯口服製劑無肝臟首過清除效應，而靜脈滴注的起效、達峰和達穩態時間亦明顯延遲於同等劑量的口服製劑，彈丸式靜脈推注雖可明顯加快起效時間，但可造成血液動力學的急劇變化和難以預計的後期藥物蓄積效應，因此5-單硝酸異山梨酯靜脈劑型缺乏合理性，應予以摒棄。歐美國家亦無該劑型用於臨床。
緩釋5-單硝酸異山梨酯1次/d給葯，可提供10～12 h的硝酸酯低濃度期，既可避免耐藥性的發生，又可預防反跳性心絞痛，適宜於長期治療。
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