或將改變腫瘤治療臨床路徑的血液EGFR突變檢測技術，你了解嗎？

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一、血液EGFR檢測：臨床腫瘤治療新選擇

在非小細胞肺癌（NSCLC）里，EGFR基因的突變頻率非常高，尤其是亞裔非吸煙的女性患者，其突變比例可高達60-70%。NSCLC臨床治療實踐中，明確EGFR基因狀態對指導後續靶向用藥治療至關重要。

目前，EGFR基因突變NSCLC的臨床治療主要通過組織檢測進行確診治療，組織檢測從標本的固定包埋到出具報告周期普遍較長，造成治療延遲甚至影響一線治療選擇。此外，組織檢測在組織標本獲取困難的晚期NSCLC的耐葯檢測和療效監測的臨床應用的局限，以及腫瘤組織異質性等問題，也使臨床專家對EGFR突變NSCLC患者臨床治療路徑提出了更多的期望。

血液檢測具有無創、勻質，易採集的優點，且已經有很多研究證實，血漿ctDNA的EGFR敏感突變檢測和組織EGFR突變檢測具有很好的一致性且血液檢測結果可以評價患者用藥療效[1-3]，因此血液樣本成為臨床檢測EGFR突變的新選擇。

2017年，王潔教授團隊在《Journal of Thoracic Oncology》上發表了一篇綜述文章[4]，提出先血液檢測後組織檢測有望成為臨床上EGFR突變檢測的合理方式，且能節約將近30%的組織樣品。

採用無創、勻質、易採集的血液標本進行臨床EGFR突變檢測，實現EGFR突變的NSCLC患者的快速診斷和快速治療的呼聲越來越高。

二、Super-ARMS技術：獲CFDA批准的高靈敏技術

EGFR血液檢測技術能否實現臨床應用，並最終改變EGFR突變NSCLC臨床治療路徑，首先需要建立一種經臨床證實可靠的技術，並且該技術需經法規審批，以確定產品質量穩定、檢測數據可靠。

近幾年，已有多種技術方法應用於血液樣本中ctDNA的EGFR突變檢測。上海肺科醫院周彩存教授團隊發表在《Oncotarget》上的一篇綜述文章回顧總結了目前常用的各種血液EGFR突變檢測技術[5]，其中提到了一種基於快速、經濟、可及性強、臨床已廣泛應用於EGFR突變檢測的ARMS技術的升級技術—— Super-ARMS技術，用於血漿樣本EGFR突變檢測的靈敏度可達0.2%。該技術產品——Super-ARMS EGFR試劑盒更是以伴隨診斷標準嚴格審批，於近期獲得中國食品藥品監督管理總局（CFDA）批准上市，成為我國首個以伴隨診斷這一高標準獲批的診斷產品。

三、Super-ARMS臨床數據大盤點

臨床數據1：在2017年的CSCO年會肺癌口頭報告專場上，程穎教授彙報了中國NSCLC EGFR-TKIs耐葯後T790M突變分析的【ASTRIS研究】，共入組中國79家中心2693例樣本血液標本1427例（53%）；組織標本1266例（47%），結果顯示，Super-ARMS、ddPCR和ARMS法檢測T790M陽性率分別為34.90%、36.10%和27.5%，證實Super-ARMS技術是一種高敏感的血液檢測技術，檢測靈敏度媲美ddPCR。

臨床數據2：同年，溫州醫科大學附屬第一醫院李玉蘋教授團隊在《PLOS ONE》上發表了一項關於Super-ARMS的研究成果[6]。研究結果顯示， Super-ARMS檢測血漿樣本EGFR突變的敏感性82.0%、特異性100%、陽性預測值(PPV)100%、陰性預測值(NPV)81.4%。血漿與組織樣本檢測總體一致率達89.9%。

血漿與組織配對標本中EGFR突變狀態比較(N=109)

此外，研究團隊還追蹤了42例組織EGFR檢測陽性、腫瘤可評估且接受了EGFR-TKIs一線治療的入組患者的療效觀察。結果顯示，27例(64.3%)達到部分緩解(PR)，14例(33.3%)為疾病穩定(SD)，1例(2.4%)為疾病進展(PD)；客觀響應率(ORR)和疾病控制率(DCR)分別為64.3%和97.6%。其中血漿EGFR檢測陽性且接受EGFR-TKIs一線治療的35例入組患者中，PR 23例(65.7%)，SD 11例(31.4%)，PD 1例(2.9%)；ORR和DCR分別為65.7%和97.1%，與組織陽性人群結果十分相似。

血漿EGFR陽性及陰性患者的ORR比較

研究結論肯定了Super-ARMS技術作為一種高靈敏、高特異的可用於無創檢測晚期肺腺癌患者血漿EGFR突變的方法，檢測結果可有效預測一代EGFR-TKIs的療效。

臨床數據3：2017年在馬德里召開的ESMO（歐洲臨床腫瘤協會年會）大會上，上海肺科醫院周彩存教授、廣東省人民醫院吳一龍教授等多位肺癌權威專家共同發布的AURA 17擴展研究評估了三種血液檢測技術應用於NSCLC亞太人群ctDNA EGFR基因突變檢測的結果與第三代EGFR-TKI藥物奧希替尼（Osimertinib，AZ9291）療效的關係[7]。結果顯示，與組織T790M檢測結果相比，Cobas、Super-ARMS和ddPCR三種方法在血液中的陽性檢出率分別為42%、49%和56%，說明Super-ARMS技術檢測血漿T790M突變的陽性檢出率僅次於目前靈敏度最高的數字PCR技術；更為重要的是，進一步研究這三種檢測方法檢出的血液T790M突變陽性患者服用Osimertinib的客觀響應率(ORR)，其結果分別為56%（Cobas）、64%（Super-ARMS）和56%（數字PCR）。Super-ARMS技術檢出的血液T790M突變陽性患者服用奧希替尼的客觀響應率（ORR）最高，為64%，高於ddPCR和Cobas的56%。

三種技術（Cobas、Super-ARMS和ddPCR）的陽性檢出率及客觀緩解率

該研究結果說明靈敏度0.2%的Super-ARMS技術是臨床血液ctDNA檢測的最優選擇，療效預測的準確性最高，是血液檢測臨床應用的可靠技術。

大量臨床研究已證實具有高靈敏度、高特異性的Super-ARMS EGFR檢測試劑盒診斷結果可有效指導臨床靶向用藥，作為EGFR-TKI藥物的血液伴隨診斷試劑，可使更多的NSCLC患者接受標準化的無創基因檢測服務，獲得精準治療的機會。

參考文獻：

1、 Karachaliou N, Mayo-de las casas C, Queralt C, et al., Association of EGFR L858R Mutation in Circulating Free DNA With Survival in the EURTAC Trial[J]. JAMA Oncol, 2015,1(2):149-157.

2、 Bai H, Mao L,Wang HS,et al., Epidermal growth factor receptor mutations in plasma DNA samples predict tumor response in Chinese patients with stages IIIB to IV non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol,2009,27(16):2653-2659.

3、 Kimura H,Kasahara K,Kawaishi M,et al., Detection of epidermal growth factor receptor mutations in serum as a predictor of the response to gefitinib in patients with non-small-cell lung cancer[J].Clin Cancer Res,2006,12(13):3915-3921

4、 Wan R, Wang J, et al. Comprehensive Analysis of the Discordance of EGFR Mutation Status between Tumor Tissues and Matched Circulating Tumor DNA in Advanced Non–Small CellLung Cancer[J].J Thorac Oncol. 2017 , 9: 1376-1387.

5、 Li X, Zhou C. Comparison of cross-platform technologies for EGFR T790M testing in patients with non-small cell lung cancer[J].Oncotarget. 2017; 8:100801-100818.

6、 Li Y et al. Clinical validation of a highly sensitive assay to detect EGFR mutations in plasma cell-free DNA from patients with advanced lung adenocarcinoma[J].PLos One. 2017 ,12(8): e0183331.

7、 AURA 17 , ESMO 2017

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