遺傳性腫瘤基因變異臨床解讀不一致的差異率

由於多基因檢測報告解讀的複雜性，往往會出現臨床意義不一致的現象，為臨床管理帶來困擾。通過結合多個資料庫結果解讀能夠降低數據解讀顯著差異比率。前瞻性多重檢測註冊PROMPT（Prospective Registry Of MultiPlexTesting）是針對與腫瘤相關的多基因panel檢測開展的在線研究註冊機構，為患者、臨床醫生及研究人員提供遺傳檢測數據的共享平台，旨在幫助大家更好的了解遺傳變異與癌症風險的相關性。本文旨在介紹遺傳性腫瘤易感基因在臨床檢測實驗室中存在的低顯著性的差異率。

2016年Balmana對來自PROMPT的518名患者的603個變異位點進行變異解讀一致性的研究。所有患者的檢測結果均得到驗證，至少在兩個實驗室開展結果解讀，並且在ClinVar中至少提交一次。220個（36%）變異位點判定為意義不明確變異（VUS），191個（32%）為致病性/可能致病的變異，34個（6%）為良性/可能良性變異，另外155個（26%）變異位點由於實驗室間解讀結果不一致判定為解釋衝突。其中CHEK2的衝突位點居於首位，佔比26%；其次為ATM（20%）、RAD51C（8%）、RALB2（5%）、NBN（4%）、APC（4%）等。整體而言，56個位點存在臨床可操性的變異解釋衝突（致病性/可能致病的變異與VUS之間的差異）；99個良性變異/可能良性變異與VUS的解讀差異（下表）。Balmana認為臨床實踐中的多基因panel檢測經常出現變異解讀不一致的現象，可能會影響醫療管理決定。

Nussbaum針對Balmana報道來自57個（57/603,9.5%）患者中的19個變異位點進一步展開研究。綜合考慮多種數據結果，包括提供臨床檢測的實驗室結果、ClinVar批准的專家組解釋（但不包括研究實驗室的解釋）、資料庫、OMIM（發現只是記錄了變異位點，但並未就此進行獨立的變異分類）（下表）。

24名（24/57）患者中有7個變異位點在臨床服務實驗室的變異解讀結果是一致的。其中5個變異在所有實驗室提交的結果中是相同的，但與OMIM解釋不一致；第六個變異PALB2p.Trp1038Ter在7個臨床實驗室中結果相同，但與PALB2資料庫存在差異；另一個變異CDKN2A c.9_32dup24與ClinVar最新提交的重新分類的結果解釋一致。事實上，這7個變異的解讀結果在提供測試的臨床服務實驗室中是一致的，因此臨床顯著不一致的比率從57/603(9.5%)降低為33/603(5.5%)。

其餘33人變異解釋不一致主要體現在有20人發生低外顯率基因變異，包括CHEK2c.470T>C(p.Ile157Thr)（n=18）和APCc.3920T>A(p.Ile1307Lys)（n=2），這兩個位點變異後導致患癌風險分別增加1.5倍和2.5倍，目前ACMG尚未提出詳細的變異分類指南。很多實驗室將他們描述為低外顯的致病性變異修飾因子。然而ClinVar不接受致病性（低外顯）分類，提交者通常會使用致病性、風險因素或意義不明確變異等描述方式進行提交。儘管缺少指南，但是CHEK2Ile57 Thr在6個（6/7）臨床服務實驗室中保持高度一致。由於對於低外顯變異缺乏標準的命名，可能會導致顯著的非人為的差異，我們認為這兩個變異與潛在的更具臨床意義的變異是有區別的。最終只餘13名患者中的10個變異位點存在顯著的變異解讀差異。

2.2%的差異率相對於Balmana報道的降低了4.3倍，與腫瘤相關的其他臨床檢測相比也較低，例如乳腺活檢標本中病理學家對原位導管癌的解釋率為7.7%；放射科醫生通過乳房造影術對乳房密度的解釋為17.2%。當然所有臨床試驗都有改進的餘地，包括基因檢測，ClinVar的數據對基因檢測領域也有很大的幫助。

基因檢測技術在臨床環境中擔任分子病因的診斷，因此變異解讀結果的準確性一致性顯得尤為重要。通過上述兩個研究，鼓勵臨床實驗室將發現的結果提交給ClinVar或其他公共資料庫，同時提供臨床解釋及相關證據。任何開放的、允許同行評審和進行專家討論是達成臨床意義共識的最佳途徑。

參考文獻：

[1] Nussbaum RL et al.Clinical GeneticsTesting Laboratories Have a Remarkably Low Rate of Clinically SignificantDiscordance When Interpreting Variants in Hereditary Cancer Syndrome Genes.JClin Oncol.2017 Apr 10;35(11):1259-1261.

[2] Balmana J et al. ConflictingInterpretation of Genetic Variants and Cancer Risk by Commercial Laboratories as Assessed by the ProspectiveRegistry of Multiplex Testing . J Clin Oncol.2016 Dec;34(34):4071-4078.

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