彭莉教授：TMB＋PD-L1有望成為I/O優勢人群篩查的黃金組合
彭莉
教授，主任醫師
腫瘤化療，免疫及靶向治療資深專家
從事腫瘤內科臨床工作30餘年，在實體腫瘤診斷及精準治療方面經驗豐富
「
文章摘要
目的：免疫檢查點抑製劑能夠對一部分轉移性非小細胞肺癌患者產生持久的療效並改善其生存期，但是目前缺乏優化免疫檢查點治療的工具以及對其臨床療效的分子機制知之甚少，靶向下一代測序已經日益成為臨床檢測常規，但是其在作為篩查免疫檢查點治療預測療效的標誌物方面的作用目前還是未知。
方法：收集既往接受過免疫檢查點抑製劑治療（針對CTLA-4或者PD-1/PD-L1）的轉移性非小細胞肺癌患者的臨床資料及療效數據並使用靶向下一代測序（NGS）進行分子檢測（(MSK-IMPACT; n = 240）。使用RECIST V1.1的標準對療效進行評估，其中CR/PR持續時間大於6個月以上的患者稱之為臨床持續獲益（DCB）,在DCB與NDB（非持續獲益）的患者間比較TMB，FGA以及基因改變。對其中的49名患者使用兩種不同的檢測方法即NGS與WES分別定量TMB。
結果：經WES評估與使用NGS對TMB的檢測關聯性良好(r = 0.86; P＜001），DCB患者中的TMB要高於NDB的患者 (P = 006)。在高於TMB 50%四分位閾值以上的患者中DCB比較常見，同時這部分患者的PFS也明顯高於50%四分位閾值以下的患者(38.6% v25.1%; P＜001; hazard ratio, 1.38; P =0 .024)。NDB患者中的FGA最高。EGFR與STK11的變異型與缺乏療效有關。TMB與PD-L1為預測療效的獨立變數。TMB與PD-L1均高的患者能夠更多的從免疫檢查點治療中獲益。
結論：靶向下一代測序能夠準確估計TMB，而且TMB四分位數值的增加提示接受免疫檢查點抑製劑治療有效的可能性增加；TMB與PD-L1無關，兩個變數具有相似的預測療效的價值。將TMB與PD-L1均納入多參數模型能夠更好的提高預測療效的準確性。
引文
眾所周知，在最近幾年，腫瘤免疫治療發展迅速，代表性即為針對PD-1/PD-L1的免疫檢查點治療以及通過基因工程改造的CAR-T細胞治療，由於療效可觀，已經開始對腫瘤的治療產生深刻的影響。作為一種新興的治療模式，尋找預測療效的標記物不光具有理論意義更加具有現實意義，由於腫瘤免疫調控的複雜性，傳統的單靶點篩查的模式明顯滿足不了臨床的需求。隨著現代檢測技術的發展與進步，如下一代測序，全外顯子測序等，這些方法則有望在以針對PD-1/PD-L1為代表的腫瘤免疫檢查點抑製劑的療效預測，耐葯機制以及預後評估等方面發揮重要作用。下面我們有幸請到腫瘤免疫及靶向治療的資深專家彭莉教授為我們對最近發表在國際一流的腫瘤臨床雜誌JCO（journal of clinic oncology，臨床腫瘤學雜誌）上的關於分子靶點檢測在免疫檢查點臨床應用優勢人群篩查價值方面的文章進行解讀，希望能夠為腫瘤免疫檢查點抑製劑的臨床優化使用提供一些有用的參考信息：
主要結論
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本研究中共納入在MSKCC（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，紀念斯隆凱特琳癌症中心）中自2011年以來接受免疫檢查點抑製劑治療（針對CTLA-4或者PD-1/PD-L1，單葯或者聯合）的共240例轉移性非小細胞肺癌患者，療效分析顯示，患者的CR/PR率為20%, 29%的患者臨床使用獲益（durable clinic benefits），中位TMB（tumor mutation burden）的數值為7.4個核苷酸變異數/每兆鹼基（SNVs/Mb，single-nucleotide variants/Mb）。
.使用NGS（next gene sequencing，下一代測序）與WES（whole exome sequencing，全外顯子測序）對TMB進行檢測，其結論高度一致，說明這兩種方法均可用於TMB的檢測。進一步的亞組分析表明，DCB（durable clinic benefit ,臨床持續獲益）與NDB（no durable benefit，臨床非持續獲益），CR/PR（完全/部分緩解）,SD（穩定）以及PD（疾病進展）的患者中TMB存在明顯差異（見圖1.）。
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圖1.圖A.使用WES與NGS對TMB進行檢測的一致性分析。圖B.在接受免疫檢查點抑製劑持續性獲益( DCB,durable clinic benefit )的患者與非持續性獲益( NDB,non-durable benefit )患者，CR/PR（完全緩解/部分緩解）,SD（穩定） ，PD（病情進展）患者以及未接受免疫檢查點抑製劑治療（Non-ICI）的轉移性非小細胞肺癌患者中TMB突變的差異。
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TMB對療效的預測與其四分位數值相關，數值所佔的比例越高，其對療效（主要為PFS）的貢獻越大（見圖2.），而在未進行免疫檢查點治療的患者中，TMB對療效預測基本無價值。
圖2.轉移性非小細胞肺癌患者接受免疫檢查點抑製劑治療的療效（主要為PFS）與TMB突變四分位數的關聯性分析。
另一常用檢測指標FGA（fraction of copy number–altered genome，拷貝數改變基因組分數）則無法預測療效，其在非持續獲益的患者中的比率較高（見圖3.），常規靶點EGFR患者的中TMB的數值較低， 其使用免疫檢查點治療的療效也較低，但是二者之間關係不明。
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圖3. 在接受免疫檢查點抑製劑治療中持續性獲益( DCB,durable clinic benefit )的患者與非持續獲益( NDB,non durable benefit )患者，CR/PR（完全緩解/部分緩解）,SD（穩定） ，PD（病情進展）患者以及未接受免疫檢查點抑製劑治療（Non-ICI）的轉移性非小細胞肺癌患者FGA的差異。
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TMB與PD-L1均可視為預測免疫檢查點抑製劑療效的指標，但是兩者之間不存在直接聯繫，高TMB與高PD-L1表達的患者從免疫檢查點抑製劑治療獲益更多，這部分患者接受免疫檢查點抑製劑治療的獲益率高達50%，而在兩者均低的患者中僅為18.2%（見圖4.）。
圖4. 圖A. PD-L1表達水平與TMB突變的關聯性分析.圖B.PD-L1表達水平與FGA的關聯性分析.圖C.PD-L1表達水平與TMB突變對免疫檢查點抑製劑治療效預測的特異性與敏感性分析.圖D.高PD-L1表達，低TMB突變與高PD-L1表達水平，高TMB突變與低PD-L1表達水平以及低TMB突變與低PD-L1表達的四組轉移性非小細胞肺癌患者從免疫檢查點抑製劑治療中持續獲益與非持續獲益的比率。
專家點評
在短短的3年間，以PD-1/PD-L1為代表的腫瘤檢查點抑製劑已經掀起了腫瘤治療的新的革命，從而也使得免疫檢查點抑製劑有望在不久的將來成為並列與化療，放療的主流治療模式。但是，我們也應該看到，由於發展太快，牽涉面較廣，觀點較新，腫瘤檢查點治療也存在諸多的問題，最現實的問題就是如何提高療效。因為目前腫瘤免疫檢查點治療對一般人群的有效率較低，約20%，這也就意味著約80%的患者使用免疫檢查點抑製劑無效，同時其臨床應用持續時間一直模糊不清，而免疫檢查點治療每周期的治療費用至少在3萬人民幣以上，在治療期間有15%左右的患者還可能出現嚴重的免疫相關性不良反應等。儘管目前眾多因素被報道與腫瘤免疫檢查點治療的療效有關，比如腸道細菌菌群，HLA表現，腫瘤微環境等，但是這些指標在很多程度上也僅僅是推測，理論意義大於實際意義，離臨床應用還有相當的距離，因此，尋找準確或者切合實際的預測免疫檢查點療效的標記物也成為了當前免疫檢查點抑製劑臨床用藥最為迫切的問題。
由於先檢測後用藥已經成為了當前分子靶向治療的廣泛共識，而免疫檢查點治療在某種程度上也同靶向治療存在交叉，參考分子靶向治療優勢人群的篩選模式可能會提供一些有用的參考，與此同時新的檢測技術與手段也為這個目標的實現提供了堅實的基礎。儘管在早期，以IHC為代表的針對腫瘤細胞膜PD-L1的檢測備受關注，但是隨著新的檢測技術的出現以及手段的不斷成熟，比如NGS，WES等，這些新的檢測手段也有望在不久的將來應用於腫瘤免疫檢查點治療預測療效的標記物篩查。
從臨床實際來講，目前被廣泛報道的可以預測免疫檢測點療效的指標為PD-L1，MSI-H/dMMR，TMB等，但是目前尚缺乏闡明這三者之間的關聯性研究。而本文給我們的一個重要啟示就是新的檢測模式或者手段如NGS或者WES均可以用於TMB的檢測，而且對檢測的基因數量也提出了一定的要求。此外，本文也初步探討了PD-L1與TMB之間的聯繫，儘管兩者之間似乎不存在關聯，但是給我們臨床應用免疫檢查點抑製劑的啟示是將兩者結合在一起進行檢測，可能會更為準確，尤其是在當今預測療效的標記物缺乏以及PD-L1的檢查缺乏標準的規範前提下。在臨床實踐中，需要注意的是，除了選擇專業的基因檢測公司進行PD-L1的檢測外，由於穿刺活檢的標本極為寶貴，建議在取材前同患者進行充分溝通與交流，力爭篩查範圍將TMB以及MSI-H/dMMR都包括在內，以盡量避免再次重複穿刺活檢給患者帶來的痛苦及風險，同時，也進一步尋找使用免疫檢查點抑製劑的可靠證據提高治療療效。
可以想像，隨著研究的不斷深入，不排除在不久的將來，將會有更多的新的標記物被發現與免疫檢查點抑製劑的療效有關。毫無疑問，這將進一步促進免疫檢查點治療在腫瘤臨床中的應用，從而使更多的患者少走彎路，在提高療效的同時避免資源浪費以及免疫相關性毒副反應的風險。
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END
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這個寒冷的季節因你的關注而變得溫暖
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