2017腫瘤免疫治療十大重要事件，免疫時代來臨了？

盤點2017年免疫治療大事件，窺一豹而見全身！

來源丨 IO治療時訊

自2014年Nivolumab首次被FDA批准用於二線治療非小細胞肺癌以來，目前已有6個免疫檢查點抑製劑（ICIs）獲批用於治療實體瘤；兩款CAR-T產品獲批治療血液系統腫瘤；數百個免疫治療臨床試驗正在開展，覆蓋數十種免疫治療方法。

2017年是腫瘤免疫治療快速發展、成熟的關鍵年，免疫治療風暴繼續上演，小編總結了過去一年來腫瘤免疫治療領域發生的重大事件，一起來學習學習~

1

免疫聯合化療首次獲批一線治療晚期NSCLC

2017年5月10日，美國FDA加快批准了PD-1單抗Pembrolizumab聯合培美曲塞和卡鉑一線治療非鱗NSCLC的適應症。這是第一個獲批的免疫檢查點抑製劑聯合化療的適應症，也是Pembrolizumab用於治療晚期NSCLC的第三個適應症。

聯合化療適應症的獲批是基於KENOTE-021G的III期、開放、多中心臨床研究數據。

在這項試驗中，初治的NSCLC患者隨機接受免疫治療聯合化療或單純化療。其中60例患者接受Pembrolizumab聯合化療方案，另63例接受單純化療方案。Pembrolizumab聯合化療方案具體為：Pembrolizumab 200mg加培美曲塞加卡鉑，每3周重複一次，四個周期後繼續使用Pembrolizumab單葯或聯合培美曲塞進行維持治療。

結果顯示：

Pembrolizumab聯合化療組的ORR和PFS均顯著高於單純化療組。

其中聯合化療組的ORR是55%，達到單純化療組的兩倍。

聯合化療組的PFS達到13.0個月，而對照單純化療組的PFS只有8.9個月。

WCLC 2017更新了繼續隨訪5個月後的有效性和安全性數據，中位隨訪時間18.7個月，聯合化療組和單純化療組ORR分別為57%和32%。聯合化療組PFS仍獲得顯著性提高。

此外，單純化療組中位OS為20.9個月，但聯合化療組中位OS仍未達到，但統計數據顯示聯合組死亡風險進持續下降，OS的優勢開始顯現（HR = 0.59）。這也是首次報道兩組間OS有顯著差異。

2

FDA首次按生物標誌物而非組織類型批准抗癌藥物

2017年5月23日，美國FDA加快批准了PD-1單抗Pembrolizumab治療MSI-H或dMMR的不可切除的或晚期的實體瘤。這是首個按生物標誌物而不是基於組織類型來批准的抗腫瘤藥物，也是繼FDA批准Pembrolizumab或Nivolumab作為MSI-H或dMMR轉移性結直腸癌適應症的擴展。

是否選擇免疫治療只需要考慮分子分型，而不用考慮組織類型，相對於過去的化療、靶向治療，這確實是一個大的飛躍。

免疫檢查點抑製劑跨瘤種適應症獲批是基於5項多中心、單臂的臨床試驗數據的分析。這些研究納入的149名實體瘤患者均為MSI-H或dMMR狀態，其中大部分是晚期結直腸癌患者（n = 90）。這項研究的主要終點是第三方評價的ORR。

結果顯示：

ORR為39.6%，接受Pembrolizumab治療持續緩解達到或超過6個月的患者比例達到78%。

其中，11名患者獲得了完全緩解，結直腸癌（36%）和其他實體瘤（46%）ORR數據是相似的。

3

TMB有望成為晚期NSCLC免疫治療的預測標誌物

2016年8月，CheckMate 026 III期臨床試驗未證實在PD-L1表達>5%的NSCLC患者中，Nivolumab療效優於化療，PFS分別為4.2和5.9個月，OS分別為14.4個月和13.2個月。

2017年AACR年會，CheckMate 026研究回顧性分析證實，在TMB高表達的病人中，採用Nivolumab進行治療後，ORR（47% vs 28%）和PFS（9.7 vs 5.8個月）均顯著優於化療，這一結果讓Nivolumab成為NSCLC一線用藥重燃希望。

2017年10月16日，CheckMate 032 I/II期臨床試驗的探索性研究數據顯示，Nivolumab單葯以及Nivolumab聯合Ipilimumab在治療TMB-H的小細胞肺癌療效個更佳。

即在TMB較高的患者中，Nivolumab單葯治療的總緩解率為21%，Nivolumab聯合Ipilimumab的緩解率是單葯的兩倍多，達到46%。

在TMB較高的患者中，Nivolumab單葯治療的一年總生存率為35%，Nivolumab聯合Ipilimumab的一年總生存率是單葯的近一倍，達到62%。

這些研究提示，突變負荷不僅在肺癌中較高，它也可作為預測肺癌免疫治療療效的標誌物。

4

CAR-T細胞免疫治療首次獲批用於治療晚期腫瘤

2017年，諾華的Kymriah（Tisagenlecleucel）和Kite的Yescarta（Axicabtagene ciloleucel）兩個免疫細胞治療藥物相繼獲批，使得細胞治療沉寂多年之後再次回到公眾視野，而且免疫細胞治療即將進入到產業化階段，給全球成千上萬癌症病人帶來了希望。

Kymriah的適應症為：25歲以下、難治性或複發的B細胞前體急性淋巴細胞白血病。它是首個CAR-T免疫細胞療法，也是FDA批准的首個基因治療免疫療法。

Kymriah獲批是基於一項開放、多中心、單臂的B2202臨床試驗數據。該試驗的主要研究終點為3個月的ORR，共納入63名患者。獨立評審委員會（IRC）最後確認52名患者獲得了緩解（82.5%），包括40名完全緩解患者和12名血液病學不完全緩解患者。隨訪4.8個月時，有11名患者出現複發。

緊隨其後，另一種CAR-T細胞療法Yescarta被FDA批准用於治療對其他療法無響應或者接受過至少2種治療方案後複發的特定類型成人大B細胞淋巴瘤。

此外，Parkhurst等構建了癌胚抗原（CEA）特異性TCR基因修飾的自體T細胞，回輸給結直腸癌患者，所有患者血清中CEA的含量均降低（77-99%），其中1例患者的肝、肺轉移灶獲得完全緩解。

然而，CAR-T目前只批准用於血液系統腫瘤，高昂的價格也讓大多數患者望而卻步，。諾華的CAR-T細胞藥物Kymriah在美國的定價為47.5萬美元一個療程，Kite的Yescarta一個療程定價37.3萬美元。

相信隨著細胞治療政策的落實，國內自主研發成果的積累，免疫細胞產業化的加速發展，越來越多的患者，包括實體瘤患者都會接受到這一高效的治療方法。

5

局部晚期NSCLC同步放化療後接受鞏固免疫治療有效

2017年9月，ESMO大會公布了被稱為「海嘯將至」的III期臨床試驗PACIFIC研究數據，結果顯示，Durvalumab可改善局部晚期不可切除的III期NSCLC患者的PFS。同月，PACIFIC研究結果全文發表於《新英格蘭醫學雜誌》上。

PACIFIC研究是首個探索針對接受含鉑化療同步放療後未發生疾病進展的III期不可切除的NSCLC患者，接受免疫檢查點抑製劑鞏固治療的III期臨床試驗。

該試驗共入組713例患者，在完成同步放化療且達到SD以上療效之後，以2:1的比例隨機接受每兩周PD-L1抑製劑Durvalumab 10mg/kg或安慰劑治療，持續12個月。主要研究終點為PFS和OS。

結果表明：

Durvalumab組的中位PFS為16.8個月，遠高於安慰劑組的5.6個月，HR為0.52。OS數據尚未成熟。

在總人群和亞組人群分析中，與安慰劑組相比，Durvalumab組的至死亡或至遠處轉移時間、客觀緩解率等次要研究終點也有顯著改善。

因此，PD-L1抑製劑Durvalumab是一種合理的、且耐受性良好的治療方法，安全性可管理，可以改善PFS長達11個月。對局部晚期不可切除的III期肺癌患者而言，放化療後接受PD-L1抗體免疫治療是一種新的選擇。

PACIFIC研究完成了三個重大突破：

（1）將免疫治療用作鞏固治療；

（2）第一項非IV期NSCLC的III期臨床試驗獲取成功；

（3）單葯免疫治療帶來PFS最大幅度提升。

6

免疫治療聯合抗血管生成和化療提高肺癌生存

2017年11月，ESMO腫瘤免疫學大會公布了「Atezolizumab聯合貝伐珠單抗聯合卡鉑+紫杉醇方案治療初治晚期非鱗NSCLC患者」的III期IMpower150研究的關鍵結果。

IMpower150是一項多中心、開放、隨機、對照的III期臨床研究，旨在評估Atezolizumab+化療（卡鉑和紫杉醇）±貝伐珠單抗治療之前未接受過化療的IV期或複發轉移性非鱗NSCLC患者的療效和安全性。

本項研究共納入1202例患者，在初步意向治療分析中排除了ALK和EGFR突變患者，隨機按1:1:1分組。

A組：Atezolizumab+卡鉑（C）+紫杉醇（P）；B組：Atezolizumab+貝伐珠單抗（B）+卡鉑+紫杉醇（Atezolizumab+CPB組）；C組：CPB組。 主要研究終點是PFS和總生存期（OS）。

研究顯示：

接受Atezolizumab聯合CPB方案治療的患者與接受CPB方案治療的患者相比，疾病惡化或死亡風險降低38%，mPFS分別為8.3和6.8個月。

重要的是，Atezolizumab聯合CPB組12個月PFS率（37%）是CPB組（18%）的兩倍；Atezolizumab聯合CPB組次要研究終點ORR也高於CPB組（64% vs 48%）。

這是第一個證明腫瘤免疫治療聯合療法一線治療晚期非鱗NSCLC患者可以改善PFS的III期研究。

IMpower150研究儘管顯示了顯著的臨床獲益，但能否轉化成臨床實踐需要等待最終OS的結果、與單純化療聯合免疫治療方案相比的優勢、更高效的biomarker發現等，也需考慮藥物經濟學和副反應等方面的問題。

7

PD-1單抗首次獲批三線治療晚期胃癌

2017年9月，基於ATTRACTION-02研究，日本批准Nivolumab用於化療後進展的不可切除性晚期或複發性胃癌（三線治療）；基於KEYNOTE-059隊列1研究，FDA批准Pembrolizumab用於治療複發性局部晚期或轉移性胃癌/胃食管結合部腺癌，且腫瘤表達PD-L1陽性（CPS評分≥1%）（三線治療）。

Ⅲ期ATTRACTION-02研究入組了493例二線及以上化療失敗的晚期胃/胃食管結合部腺癌，按2:1分別接受Nivolumab單葯或安慰劑治療。主要研究終點為ITT人群的OS。

結果顯示：

Nivolumab組和安慰劑組ORR分別為12%和0%，中位PFS分別為1.61和1.45個月，中位OS分別為5.3月和4.1月。

Nivolumab組3級以上治療相關的不良反應發生率為11.5%。Nivolumab是第一個在之前經治的進展期胃癌的隨機大型臨床研究中顯示出生存獲益的ICI。

在II期KEYNOTE-059研究（隊列1）中，入組了259例二線及以上治療耐葯的晚期胃或胃食管結合部腺癌患者，採用Pembrolizumab單葯治療，ORR為12%，DCR為27%，中位PFS和OS分別為2.0和5.5月。3級以上治療相關的不良反應發生率為18%，其中免疫相關的3級以上不良反應發生率為5%。

在此隊列中，PD-L1陽性患者ORR和DCR分別為16%和34%，PD-L1陰性患者ORR和DCR分別為6%和19%，PD-L1陽性患者和陰性患者中位PFS為2.1月和2.0月，中位OS分別為5.8月和4.6月。

本研究結果支持進一步探索在晚期G/GEJ癌症患者中使用Pembro治療，且明確了僅限於PD-L1表達（CPS≥1）的患者。

基於ATTRACTION-02和KEYNOTE-059研究（隊列1）的研究結果，抗PD-1胃癌三線及以上治療中的地位可以基本確立。

但結合高昂的治療費用、潛在的嚴重免疫相關副反應風險考慮，單葯應用於未經篩選的晚期胃癌人群並非最佳策略。下一步仍然需要通過尋找合適的生物標誌物、聯合治療等手段來拓展免疫治療在胃癌中的使用潛力。

8

免疫抑製劑Nivolumab首次獲批治療晚期肝癌

2017年9月，FDA批准Nivolumab用於治療接受過索拉非尼治療後的肝細胞癌（HCC）。

Nivolumab是首個且唯一一個在此適應症上獲FDA批准的免疫治療藥物。此次加速批准基於在CheckMate 040試驗中，Nivolumab在這類患者中獲得的腫瘤緩解率和緩解持續時間。

CheckMate 040研究是一項1/2期開放、多中心、單臂研究，評估Nivolumab在索拉非尼治療後進展或不可耐受的晚期HCC患者中療效和安全性。該試驗共有154例患者接受Nivolumab 3mg/kg靜脈給葯，每2周一次。療效結果評估包括確認的總緩解率和緩解持續時間。

結果發現：

14.3%的患者在接受Nivolumab治療後病情緩解；完全緩解率1.9%，部分緩解率12.3%。

在獲得緩解的22名患者中，緩解時間範圍3.2-38.2個月，91%的患者緩解時間達6個月或更長，55%的患者緩解時間達12個月或更長。

由於Nivolumab出色的腫瘤緩解率和緩解持續時間，獲得了快速審評資格並獲批該適應症。這一適應症的持續批准將取決於後續確認性試驗中能否證實並明確其臨床獲益。

9

免疫抑製劑相關的毒性管理指南/專家共識發布

2017年7與月1日，ESMO在Ann Oncol雜誌發表了《免疫治療的毒性管理：ESMO診斷、治療和隨訪臨床實踐指南》。

4個月後，美國腫瘤免疫治療學會在JITC雜誌上發表了《SITC免疫檢查點抑製劑相關的毒性管理專家共識》。

這兩部指南/共識雖然針對的都是免疫檢查點抑製劑，都對常見和罕見器官的毒性反應進行了基於CTCAE系統的分級，都包含推薦的管理意見，且均未涉及其他免疫療法，但仍然存在一些差別。

例如，SITC共識參與的人員來源廣泛，不僅包括腫瘤內科醫生，還有各種交叉學科的醫生、護士，甚至政府、企業界人員，他們組成了一個多學科的毒副作用管理工作組，但ESMO參與的都是ESMO臨床實踐指南編寫小組的專家成員；

SITC共識側重的是形成比較一致的建議，來源於多學科的合作、討論，建議並未進行分級，ESMO指南則更多地依賴於不同級別的證據（I-V級，共5級），而且將推薦意見也進行了分級（A-E級，共5級）；

SITC共識比較強調診斷評估、轉診的重要性，而ESMO指南重視處理後的隨訪；

此外，兩部指南/共識在器官特異性毒性管理建議方面也存在細微差別。

目前，雖然ICIs還未在國內上市，這兩部指南的推出，將有效指導醫護人員和患者提高識別、報告和管理器官特異性毒性的認識和能力。

10

CSCO免疫治療專家委員會成立並啟動「IO規範管理項目」

2017年4月8日，CSCO在上海召開了「免疫治療專家委員會（CSCO-IO）成立大會」，曹雪濤院士當選為名譽主任委員，王寶成教授、張力教授分別當選為首屆主任委員、候任主任委員，秦叔逵教授、羅榮城教授、郭軍教授、葉定偉教授、朱波教授等當選為副主任委員。

這是CSCO成立的第二十個專家委員會。

之後，CSCO-IO組織了一系列學術活動，包括召開首屆全國腫瘤免疫治療高峰論壇（上海）、「CSCO年會最火爆專場」的免疫治療專場（廈門）、對免疫治療進行年終盤點的「廣州國際腫瘤免疫高峰論壇」（廣州）；啟動了「IO規範管理項目」；

發布《腫瘤免疫治療中文專業名詞應用建議（意見稿）》，規範了腫瘤免疫治療中文名詞的翻譯和使用；

成立CSCO-IO翻譯小組，組織翻譯了首部多學科合作形成的《SITC免疫檢查點抑製劑相關的毒性管理專家共識》；

開通了免疫治療專業微信公眾號「IO治療時訊」，通過分享免疫治療的熱點話題，促進了學術界對腫瘤免疫治療的討論。

2018年，免疫檢查點抑製劑即將在國內上市，中國患者將有更多機會享受免疫治療帶來的生存獲益。而且，新的一年我們將迎來更多的免疫治療成果；更多的免疫治療適應症將獲批用於臨床實踐。

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！