兒科短腸綜合征的腸適應相關問題

短腸綜合征（Short Bowel Syndrome，SBS）是目前臨床上的一個重要課題，這個概念從上世紀第一次實施胃腸道切除術時就被提出，大量的胃腸道切除會導致許多嚴重的後果，帶來醫學多個領域治療上的挑戰。1880年，Koeberle進行了第一例腸切除，他切除了2米的小腸，病人順利存活。幾十年後（1935年）， Haymond第一次報道大宗病例的腸切除，並指出在切除1/3小腸時，腸功能可以維持正常，切除1/2是維持腸功能的上限，而如果丟失大部分的小腸將導致營養不良或死亡。在以後幾十年間，外科麻醉、生命內環境維持、術後監護都有很大發展。然而直到20世紀60年代，Dudrick 和Wilmore提出全胃腸外營養（Total Parenteral Nutrition，TPN）TPN後，給SBS患者在最初階段以營養支持，才能夠有時間腸適應，並改善剩餘腸管的功能。在以後幾年，對腸適應機制的研究越發深入，促進了針對SBS的腸適應過程的治療。

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短腸綜合征的定義

短腸綜合征有很多不同標準，在成人，一般將腸管長度小於200 cm定義為短腸綜合征，而在兒童，診斷標準則難以確定。1967年，Rickham將新生兒殘餘小腸不足75 cm作為參考標準，也就是殘餘小腸不足新生兒正常腸管長度均值的30%。加拿大的一項研究使用的診斷標準是患者需TPN超過6周，或患者剩餘小腸長度不足原來的25%。

近年來，隨著腸內營養的發展和要素飲食的進步，引起SBS的小腸長度越來越短。甚至有文獻報道，新生兒期保留11 cm小腸和回盲瓣，或者在沒有回盲瓣的情況下保留小腸25 cm，患兒仍可存活。因為不同年齡、不同疾病、不同殘存腸管其消化吸收功能千差萬別，僅憑長度定義SBS並不合理，故而現在越來越多的專家學者傾向於從功能來上來定義SBS。2016年版的《中國短腸綜合征診療共識》將SBS定義為因各種原因引起廣泛小腸切除或曠置後，腸道有效吸收面積顯著減少，殘存的功能性腸管不能維持患者的營養或兒童生長需求，並出現以腹瀉、水電解質酸鹼平衡紊亂以及各種營養物質吸收和代謝障礙為主的症候群。其中特別提出了兒科SBS的概念，即由於小腸大部分切除、曠置或先天性短腸等，致小腸吸收能力受限，無法滿足患兒正常生長發育的需求，需要腸外營養支持42 d以上。

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兒科短腸綜合征的病因

SBS在兒科的病因與成人不同，最常見的病因是新生兒壞死性小腸結腸炎，其次是腸旋轉不良引起的中腸扭轉，然後是多發性腸閉鎖，另外腹裂、炎症性腸病、外傷也是引起SBS的原因。除此之外，罕見的原因還包括先天性短腸，全消化道型的腸神經細胞缺失症，各種原因引起的腸系膜血管栓塞，心源性、感染性、低血容量性休克引起的腸管血流灌注不足而導致的腸管缺血壞死，胎糞性腸梗阻或者胎糞栓塞導致的腸管壞死。

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腸適應的病理生理

小腸有一定的再生能力。腸管切除後，在剩餘腸段中有一種代償反應，即腸適應。在動物實驗中，切除腸管24 ～ 48 h後，剩餘小腸開始出現以腸上皮細胞增生為特徵的腸適應。大量腸管切除後能否存活的關鍵在於剩餘腸管的適應能力。適應意味著通過增加腸道吸收表面積和吸收功能以滿足機體代謝和生長的需要，逐漸從腸衰竭中恢復過來。腸適應包括結構性適應（形態性適應）和功能性適應。結構性適應包括：腸管直徑和長度增加，微絨毛增長，隱窩加深，腸道細胞增殖加快，最終導致腸管吸收面積的增加和腸道細胞數量的增加。功能性適應包括：刷狀緣細胞膜的通透性增加，受體傳輸增加，剩餘腸管動力的改變，最終導致單個腸道細胞營養吸收功能的增加。在動物實驗中，大量腸管切除後，剩餘腸管中腸上皮細胞的轉運蛋白、Na/H轉運體、Na/K ATP酶的表達量迅速上升，從而提高了營養物質的吸收效率。另一方面，功能性適應還包括減慢腸管蠕動，增加腸管對營養物質的吸收時間。科研人員在一項對狗的研究中發現，腸管切除術後4 ~ 12周，單位腸管傳輸時間延長了29% ~ 35%。臨床觀察可以很好地體現適應反應的重要性，隨著時間推移，那些當時不能耐受腸道餵養的患兒最終能完全擺脫腸外營養，而有些適應不完全的患兒則不得不終生使用腸外營養。

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影響腸適應的因素

儘管目前啟動和控制腸適應的機制並未研究透徹，但已經有很多關於影響腸切除後腸適應的報道。

（一）解剖因素

腸管的切除部位直接影響到隨後的腸適應，迴腸的適應潛力比空腸更大。與迴腸相比，空腸往往暴露於更少的營養物質中，而腸內的營養物質往往是腸管生長的刺激物，越複雜的營養需要更多的代謝能量去消化和吸收，可能會誘發更大的適應反應，體現出所謂的功能負荷假說。通過手術將一部分迴腸移植到更近端的腸道會導致移植的腸管結構和功能「空腸化」。在實驗中發現，所有的腸管均有增生，但迴腸比空腸增生作用明顯，而空腸比迴腸肥大作用明顯。

（二）腸內營養

腸道餵養對於激活腸適應是非常重要的。長時間使用TPN的患者都會出現腸絨毛髮育不良、腸黏膜萎縮，而這種情況只需給予少量腸內營養即可逆轉。腸內營養通過與腸上皮細胞的直接接觸和刺激來影響胃腸道激素和胰液膽汁的分泌，從而影響腸道的適應。通過手術把Vate壺腹移植到迴腸，膽汁和胰液的分泌繞過空腸，最終引起了空腸黏膜的萎縮，而迴腸黏膜則增生明顯。相反的，運用生長抑素來抑制內源性胃腸道激素的分泌，也會抑制腸道黏膜的生長，這從反面論證了胰膽管分泌對腸適應的影響。在腸內營養中，不飽和脂肪酸對腸適應的作用明顯。

（三）生物分子、激素等的影響

1.胰高血糖素多肽-2。胰高血糖素多肽-2是由末端迴腸和近端結腸L細胞分泌的一種多肽。實驗表明，它可以提高SBS模型大鼠、缺血再灌注損傷大鼠以及正常大鼠的小腸黏膜數量和吸收功能。在成人的初步試驗中也表明它對SBS患者有類似的作用，目前還沒有商品化，但其類似物的臨床試驗研究正在進行中。儘管如此，這類藥物在兒童中的作用尚不明確，還需要深入研究。

2. 谷氨醯胺。谷氨醯胺是一種必需氨基酸，是腸上皮細胞的能量來源。體外細胞培養實驗和動物實驗研究均提示谷氨醯胺可以促進小腸細胞的增生。在腸外營養中加用谷氨醯胺可以防止大量切除小腸的動物出現腸絨毛萎縮，可以刺激其黏膜增生。谷氨醯胺可以提高鳥氨酸脫羧酶的水平，從而促進多胺的合成，而多胺在增生的腸上皮細胞中含量豐富。這些也僅僅限於動物實驗，在人類SBS臨床研究中，目前還沒有確切的證據表明谷氨醯胺對腸適應有增強作用。

3. 生長激素。生長激素是由腺垂體合成的一種前激素。在動物實驗中，已有研究顯示其可以增加小腸的生長，促進離子的轉運。但在臨床實際應用中，相關的作用差別較大。有研究者將單用生長激素或聯合其他胃腸激素對患者進行飲食調節，隨訪結果顯示生長激素可以幫助SBS患者加快脫離PN，但也有學者得出了相反的結果。所以這還需要更大樣本量的控制研究。

4. 表皮生長因子。表皮生長因子是一種內源性肽類激素，主要是由唾液腺和小腸黏膜細胞分泌。內源性的表皮生長因子可以維持腸道結構，增強腸上皮細胞的增殖。經大鼠SBS動物模型研究發現，它可以明顯減少TPN大鼠的腸黏膜萎縮，增加碳水化合物及氨基酸的吸收。應用表皮生長因子後，隱窩細胞的有絲分裂活動、細胞大小、增殖率以及絨毛結構重建均可見增加。目前表皮生長因子相關的臨床研究數據不多，也還需要進一步的臨床研究來確定其對SBS治療的潛在價值。

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腸適應階段的治療

SBS的病程大致可以分成三個階段，即急性期、代償期和穩定期。急性期一般是術後2個月左右，此時患者剩餘腸管腸適應還未完全建立，容易出現水/電解質/酸鹼平衡紊亂和血糖波動。此階段治療應以維持患者內環境穩態為主，以腸外營養優先，但是在病情允許的情況下，應儘早開始腸內營養（Enteral Nutrition，EN），EN應該以微量餵養開始，逐漸緩慢加量。一旦度過這一時期，便進入了代償期，這一階段主要治療目標是促進腸適應，挖掘剩餘腸管的最大代償能力，積極開展腸道康復治療。在這一階段，需要逐步提高EN的比例，逐步撤離PN。同時也要注意腸道耐受性，謹防餵養不耐受的情況出現，定期評估營養狀況。對於嬰兒和年幼的兒童而言，建立穩定的吸允和進食方式很重要，所以腸內營養除了鼻胃管、口胃管或胃造瘺供給外，要保證一定量的口腔餵養。在餵養過程中必須注意腸內營養的量、滲透壓以及成分，可以反覆試驗找到最合適的組合。對於嬰兒SBS，還應鼓勵母乳餵養。此外，還需添加一些纖維素，維生素B12、A、D、E以及維生素K。當吸收的營養物質進一步增加時，就可以開始考慮進行周期性的TPN。在這過程中，患兒的糞便要定期檢查剩餘的物質、水分、頻率、量和有無未消化的脂肪。到了穩定期後，通常是2年左右時間，剩餘腸管的代償能力往往達到極限，此時腸適應過程基本停止。最近有研究發現在大量腸切除後的很多年之後，也有部分患者逐漸脫離了TPN，這說明腸適應的過程並不僅僅局限於術後的1 ~ 2年，這也為SBS患者帶來了新的希望。

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腸適應過程中的細菌易位

敗血症是SBS的首要死因。絕大多數敗血症發生在接受PN的SBS患兒，而且多數與導管相關。細菌過度生長及細菌移位（Bacterial Translocation，BT)的作用早就有描述。研究大鼠4種類型腸切除並予胃腸餵養或PN模型的BT。發現小腸切除和PN都是BT的相關因素，在實驗中發現，將回盲瓣切除組的BT程度反而降低。大量腸切除後，腸道對大分子複合物的通透性沒有增加，但轉運到腸系膜淋巴結和肝臟的效率提高了，據此判斷，大量切除後的BT與腸道的通透性無關。

腸道免疫系統包括：Peyer』s 集合淋巴濾泡，黏膜固有層的淋巴細胞，上皮內淋巴細胞(intraepithelial lymphocytes，IEL)和集合淋巴組織，腸系膜淋巴結。最近研究小鼠大量腸切除後的IEL的基因改變顯示IEL在腸切除後有暫時的基因改變。這些現象提示，除了IEL的屏障功能，在腸適應中，腸細胞的穩態還需要IEL依賴的調節作用。雖然敗血症常與SBS相關，但腸切除後的內毒素血症本身影響腸道細胞的再生長。在大鼠SBS模型中研究脂多糖內毒素血症對腸適應的影響，結果發現內毒素血症抑制結構性腸道適應，並增加其死亡率。

儘管近來有大量研究使我們了解SBS病理生理學特點，大量腸切除後後腸適應的細胞和分子機制，但有更多的問題被提出。更多的研究需要去解決在應用不同促適應因子後營養吸收的分子和細胞機制，去解決腸適應中的細胞增殖和凋亡的機制，去鑒定腸切除後刺激腸道生長的新的因子，去發現營養生長因子的相互作用和組合應用不同因子的臨床療效。對SBS的研究新進展可能使更多的嬰兒、兒童和成人在大量腸切除後能長期存活。SBS腸適應過程在疾病的整個演變過程中起著關鍵的作用，現在的很多營養方案與治療藥物都是從加強剩餘腸管腸適應的角度出發，相信隨著臨床研究的逐漸深入，治療SBS的方案會越來越成熟。

轉自：臨床小兒外科雜誌

來源：舒強.兒科短腸綜合征的腸適應相關問題 [J]. 臨床小兒外科雜誌，2018，17（1）: 1-4.DOI:10.3969/j.issn.1671-6353.2018.01.001.

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