雙胞胎揭開肥胖之謎

全世界的肥胖人口超過6億，他們患心臟病、腦卒中、癌症、2型糖尿病和神經退行性變的風險比普通人高得多，給社會經濟帶來巨大負擔。雖然肥胖的遺傳學研究在不斷進展，但與遺傳可能性有關的許多問題都還不清楚。

德國馬克斯普朗克免疫生物學和表觀遺傳學研究所的J. Andrew Pospisilik等人在動物實驗中發現了一個TRIM28依賴性的基因網路，以非孟德爾的開關形式促發了個體肥胖。在基因型完全相同的情況下，肥胖的形成與編碼TRIM28蛋白的基因表達下調有關。TRIM28蛋白又稱為轉錄中介因子TIF1β或KRAB相關蛋白1，其表達程度可以改變個體的體重指數。

在動物試驗中，研究者建立了TRIM28基因突變模型小鼠，發現小鼠體重呈雙峰分布。這些小鼠的基因型完全相同，但體重卻要麼正常，要麼肥胖，幾乎沒有小鼠處於要胖不胖的過渡狀態。那些肥胖開關被打開的小鼠，其印記基因網路表達下調，包括Nnat、Peg3、Cdkn1c和Plagl1等基因都牽涉其中。僅刪除Nnat或Peg3基因就足以讓小鼠體重呈雙峰分布特徵。

為了驗證實驗結果，研究者又找來一些兒童，他們有的肥胖，有的體重正常，還有13對同卵雙胞胎，這些雙胞胎一個肥胖，一個體重正常。脂肪組織轉錄組分析提示，根據TRIM28的表達程度、轉錄組排列和體重指數三項指標可以把這些兒童分成體重指數截然不同的兩個亞組。

總之，這些結果證明了哺乳動物中存在不連續的非遺傳多型性現象，有助於我們理解複雜性狀的遺傳與進化過程，也對藥物研發有重要啟示。研究者表示，母親膳食、社區微生物或其他環境因素可能是觸發小鼠肥胖開關的原因。

參考文獻：Cell 2016;164:353-364

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