如果生命是一場大型網遊，你就不想給自己來個拓展包？
作者：鬼谷藏龍
編輯：明天、阿珂的劍
有一款大型多物種在線遊戲名叫「生命」，在「地球」這個伺服器上，它已經上線了四十多億年。十幾萬年前，開發商往裡面添加了一個非常有爭議的拓展包：智慧。不過開發商比較謹慎，這個拓展包只給了一個物種做內測，那就是人類。
但是最近，人類這個物種已經開始利用「智慧」拓展包的bug反過來干預這款遊戲的內核了：斯科瑞普研究所的化學家弗洛伊·羅姆斯伯（Floyd Romesberg）及其研究團隊讓帶有人工鹼基的DNA表達出了有生物活性的蛋白質，並在《自然》雜誌上發表了他們的研究。這意味著給「生命遊戲」最核心的部分加了一個大大的拓展包，讓「人工」和「天然」的生物原料在生物體內和諧共存，無怪乎合成生物學大牛喬治·邱奇（George Church）評論這項研究成果，是「人類探索生命基石的里程碑事件」。
「生命遊戲」的核心程序
」生命「這款遊戲的內核其實非常簡單，只是幾個簡單的小程序而已，其中最基礎也最重要的便是「三聯密碼子法則」。簡單來說，所有生物的遺傳信息都利用四種鹼基編碼在DNA當中，然後DNA上的基因通過鹼基互補配對原則謄寫出一份叫做信使RNA的副本，信使RNA上每三位鹼基編碼一個氨基酸，最終翻譯出蛋白質。
三聯密碼子表，自然界的三聯密碼子由四種鹼基AUGC組成，他們的隨機三聯排列可以編碼生命界的20種氨基酸和一個終止密碼子。圖片來源：opentextbc.ca
三聯密碼子就是個按照一些簡單規律隨機生成的密碼錶，從密碼子到氨基酸必須藉助於「轉運RNA」，有64個三聯密碼子，就有64種轉運RNA，每一種轉運RNA負責識別一個三聯密碼子，並將這個三聯密碼子翻譯成一個氨基酸。每次翻譯，都需要一大堆不同的轉運RNA一個一個地讀出信使RNA上的密碼子，從而將遺傳信息轉變成蛋白質。
一個轉運RNA（tRNA）的示意圖。轉運RNA很小並形成一系列複雜的莖環結構。它的一端有反密碼子負責和信使RNA（mRNA）上的三聯密碼子結合，另一端則有一個氨基酸結合位點，負責和特定的氨基酸結合。
圖片來源：zetawiki.com
羅姆斯伯作為「生命」這款「遊戲」的資深玩家，一直琢磨著要給這套系統帶來更多的選擇，比如多加幾個鹼基，甚至是……多幾個密碼子呢？
給生命加點料
2014年，羅姆斯伯的工作邁出了第一步。他將人工合成鹼基整合進大腸桿菌的DNA，並且讓這些帶有人工鹼基的DNA像天然的DNA一樣複製。不過，當時這些大腸桿菌還只能複製這些人工鹼基，並不能表達它們。
而最近，人工鹼基的表達難題也被解決了！羅姆斯伯的研究團隊成功地讓帶有人工鹼基的DNA表達出了有生物活性的蛋白質。
首先，羅姆斯伯和同事們在AUGC之外，引入了兩個人工鹼基，它們稱之為X和Y；接著，將「綠色熒光蛋白」基因當中一個編碼絲氨酸的密碼子AGT改成了包含人工鹼基的AXC；然後，為了能表達這個「人工密碼子」，又專門特製了一個能將AXC翻譯為絲氨酸的「人工轉運RNA」。隨後，他們將這個帶有人工鹼基的綠色熒光蛋白基因和編碼「人工轉運RNA」的基因一起轉入大腸桿菌細胞內。
這次研究中羅姆斯伯所使用的人工鹼基對，作者將其分別標為X和Y 。圖片來源：參考文獻[2]
結果這些「人工轉運RNA」果然發揮了作用，成功地識別出了帶有人工鹼基的密碼子，並順利完成了密碼子的翻譯 ，讓這些大腸桿菌發出了綠色熒光；而相對的，只有「人工綠色熒光蛋白」但沒有「人工轉運RNA」的大腸桿菌則無法順利翻譯出綠色熒光蛋白。
「人工轉運RNA」的工作示意圖，特製的帶有反密碼子GYT的轉運RAN和m信使RNA上的人工密碼子AXC結合，翻譯出特定的氨基酸。圖片來源：mezarque.com
在後續的檢測中，羅姆斯伯和同事們發現，「人工基因」編碼的綠色熒光蛋白和天然熒光蛋白相比，無論是在理化性質上還是表達水平上都沒有明顯差異。如果「人工基因」運作正常的話，對大腸桿菌的生長也沒有任何影響。
不過，在只有「人工基因」而沒有「人工轉運RNA」的時候，卻會阻礙大腸桿菌的生長。羅姆斯伯認為，這可能是因為細胞的蛋白質翻譯需要用到一個叫做「核糖體」的結構，「核糖體」就像是蛋白質翻譯的車間，而剛才提到的轉運RNA必須在這個車間裡面才能幹活，缺乏了能識別「人工密碼子」的轉運RNA，許多信使RNA就卡在了核糖體當中，導致細胞拿不出足夠多的閑置核糖體來翻譯別的蛋白質，故而影響了大腸桿菌的生長。
表達「人工綠色熒光蛋白基因」的大腸桿菌。
圖片來自mezarque.com
生命拓展包將推進新葯合成
給「生命」加個拓展包的意義是什麼？最直接的意義是從合成生物學的領域來說，更多的鹼基和密碼子規則必定能帶來更靈活的生物合成路線。人類對於新型蛋白質的需求無窮無盡，而自然界由四種鹼基組成的三聯密碼子系統最多只能編碼20種氨基酸，有限的氨基酸種類無疑遲早會導致「巧婦難為無米之炊」的困境。
在這種情況下，想增加人工鹼基或者氨基酸的人遠遠不止羅姆斯伯一個。本世紀初，羅姆斯伯在斯科瑞普研究所的同事，化學家彼得·舒爾茨（Peter G. Schultz） 就曾經為了改變蛋白質的特性或是給蛋白質打上「標記」，將「人工氨基酸」摻進蛋白質中。但是現有的密碼子體系無法編碼「人工氨基酸」；傳統上通過篡改三聯密碼子表來表達「人工氨基酸」的做法則會引起生物體本身蛋白合成的紊亂，顯然副作用很大。 而羅姆斯伯這次的研究結果目前並未帶來生物體的任何紊亂，具有很高的應用價值。
如今，羅姆斯伯已經註冊成立了一家公司，他相信這種新的密碼子系統必將在新葯合成等領域大有作為。「生命遊戲」的拓展包已上線，它會讓遊戲變得更加刺激嗎？
參考文獻：
1. Malyshev, D. A., Dhami, K., Lavergne, T., Chen, T., Dai, N., Foster, J. M., ... & Romesberg, F. E. (2014). A semi-synthetic organism with an expanded genetic alphabet. Nature, 509(7500), 385-388.
2. Yorke Zhang, Jerod L. Ptacin, Emil C. Fischer, ... & Floyd E. Romesberg. (2017). A semi-synthetic organism that stores and retrieves increased genetic information. Nature.
3. Mehl, R. A., Anderson, J. C., Santoro, S. W., Wang, L., Martin, A. B., King, D. S., ... & Schultz, P. G. (2003). Generation of a bacterium with a 21 amino acid genetic code. Journal of the American Chemical Society, 125(4), 935-939.
一個AI
科幻小說又有了新題材：）先讓你們爽一會兒
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