首次！《Nature》子刊揭示被忽略的基因變異如何影響免疫細胞

新聞 01-30

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導讀

免疫反應是機體重要的防禦機制，保護人體免受外來病毒的侵襲，若免疫反應出現問題，則會引發一系列的疾病甚至會危害生命。近日，一項關於免疫反應的研究揭示了隱藏的遺傳變異對免疫反應的影響。

真核生物轉錄調控過程是大量的順式調控元件與反式作用因子相互作用的結果，具有調控功能的順反元件通過結合染色質開放區域參與到真核生物轉錄調控的過程中以控制轉錄活性。目前，關於調控元件的遺傳變異對免疫反應影響的相關研究有限，想要確定免疫應答中的調控元件遺傳效應，或許要將所有基因檢測一遍，這無異於大海撈針。

近日，Wellcome Sanger研究所的研究人員利用人類誘導多能幹細胞（iPSC）產生的免疫細胞模擬人體的免疫反應，發現當免疫細胞處於特定狀態（例如激活時）時，由於調控元件遺傳變異引起的免疫應答會在特定的實驗階段顯現出來。

該研究結果以《Shared genetic effects on chromatin and gene expression indicate a role for enhancer priming in immune response》為題發表在1月29日的《Nature Genetics》上。

通過對基因的動態監測，研究人員只看到了調控元件遺傳變異效應的殘留痕迹，而通過查看基因的調控區域，他們確定了這些遺傳變異對免疫反應的真實影響，該方法有利於人們更好地了解調控元件遺傳變異的運行機理，從而為免疫系統疾病提供更精確的靶向治療。

研究人員發現人體免疫細胞中的調控元件遺傳變異對沙門氏菌等病原體引起的免疫反應的影響具有條件特異性，這種遺傳變異效應只在感染的某些階段才可見。

因此，如果科學家們沒有對基因控制區和免疫細胞感染時各個階段的調控元件進行研究，那麼研究結果就可能忽略這些遺傳變異對免疫紊亂的影響。

研究人員利用iPSC產生的細胞來研究免疫應答中的調控元件遺傳效應，發現控制染色質可及性和基因表達的增強子可以增強免疫應答。該研究結果對預先存在的染色質分子開關的遺傳效應在免疫激活過程中的作用進行說明，並強調這些隱藏的遺傳效應與免疫系統變異相關性。

增強劑引發巨噬細胞的免疫反應

研究人員在體外將iPSC分化為巨噬細胞，讓這些細胞處於未受刺激、用信號分子干擾素-γ刺激18小時後、沙門氏菌感染5小時後，干擾素-γ刺激後再用沙門氏菌感染的這四種狀態中，他們發現，干擾素-γ刺激後受沙門氏菌感染的免疫細胞已經準備對沙門氏菌發動免疫反應，而其他狀態下的巨噬細胞則沒有出現此類跡象。這表明遺傳變異在免疫細胞的準備階段產生了影響。實驗中這種效應是由增強劑引發，這可能導致與免疫紊亂相關的炎症反應。

巨噬細胞免疫應答過程中增強子的作用

文章的的另一作者Gordon Dougan博士說：「這項成果為疾病的感染機制研究提供了新的見解。如果調控元件遺傳變異與疾病感染有關，那麼就能在感染的過程中看到變異調控元件的影響。這將對疾病的治療提供有效的幫助。」

前Wellcome Sanger研究所、愛沙尼亞塔爾圖大學的Kaur Alasoo博士補充到：「之所以使用幹細胞而不是預存的的血細胞，是由於幹細胞的靈活性有助於我們對其進行不同水平的刺激，從而達到不同的效果。我們不僅對感染的每一個階段都表達的基因進行了分析，還觀測到增強子的活性，這使我們發現了遺傳變異對免疫應答的隱藏效應。」

這項研究結果說明了預先存在的染色質和調控元件的遺傳效應如何在免疫激活過程中表達，並且強調了這些隱藏的遺傳效應在破譯疾病相關變異體的研究中的重要性。研究人員相信這個系統可在細胞狀態下的研究基因-環境相互作用的工作中發揮重要作用。此外，因為iPSC易於工程化，所以科學家們還可以在完全相同的細胞中直接測試因果變體的身份及其下游結果。

參考資料：

1.Shared genetic effects on chromatin and gene expression indicate a role for enhancer priming in immune response

2.Study Suggests Molecular Switches, Plus Genes, Shape Role of Genetic Variation in Disease Risk

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