再遇流感季，甲型流感的歷史與治療知多少？

流 感 流 行 季

又到流感流行季，抵抗力較弱的兒童成為流感病毒的首要感染對象，為了更好抵抗流感就要更好的了解流感。文中筆者對流感病毒的類型、結構和易發生變異性進行了簡單介紹、概述了流感爆發歷史，同時就感染流感的癥狀、診斷和治療手段進行了總結，希望可以幫到大家。

流感病毒類型與易變異性

流感病毒屬於正粘病毒科，目前已發現的有四種類型的流感病毒：A、B、C和D，其中A型（甲型）病毒由於其易發生基因突變的特性而對人類及其他哺乳動物等的危害最大。甲型流感病毒的基因組由8條單鏈病毒RNA組成，病毒外殼上表達具有抗原特性的血凝素（hemagglutinin ，HA）和神經氨酸苷酶（neuraminidase，NA）。不同流感的亞型也是根據HA和NA進行區分的，HA可與宿主細胞表面的唾液酸（N-乙醯神經氨酸）結合而感染宿主，NA主要參與流感病毒的擴增與釋放，目前已知的感染人類的流感病毒亞型有：H1N1、H2N2、H3N2、H5N1、H7N7和H9N2。

流感病毒在不同宿主（人、雞、豬等）的交叉傳播導致其易發生變異產生新毒株，致使人類之前產生的抗體對新毒株失效，造成流感的大規模流行。基因漂移和基因移位是變異的兩大因素，基因漂移主要是因為流感病毒RNA基因的點突變產生的，一般情況下宿主抗體對新亞型具有一定免疫性；而基因移位主要指兩種或多種類型流感病毒感染宿主的同一細胞，導致病毒基因重組，進而產生具有新型HA和NA的新流行病毒株，人體內一般缺少相應的抗體而易大規模流行。

病毒變異的機制（同屬或不同屬間傳播）

流感大事記

由於流感病毒的高度變異性，每年都會存在不同程度的流感流行。其中甲型流感病毒造成的危害最大，到目前為止已經爆發多次大規模流感流行，並造成大量患者死亡，具有代表性的分別為：1918年西班牙流感、1957年亞洲流感、1968年香港流感和2009年的甲型H1N1流感。

甲型流感的發展歷史

1918年爆發的西班牙流感被認為是史上最嚴重的流行性疾病，全球5億人被感染，共造成5千萬-1億人死亡，經過認定為禽流感甲型H1N1病毒感染。鴨子、天鵝、鷗等禽類為最初的病毒攜帶源，當感染其他鳥類或哺乳動物時病毒本身會發生突變以適應新宿主，以此產生新的毒株。但是由於當時流行的流感病毒的基因序列不適用於任何之前認知的序列，對於1918年大流感時間病毒傳播到人體間的可能的媒介還不確定。流感期間大多數死亡事件都是由於呼吸併發症導致的，如細菌感染的支氣管肺炎等，科學家相信1918年H1N1流感爆發的機理是流感病毒與細菌協同感染的結果。在1918流感爆發的9個月里，造成最多死亡數的原因不僅僅是流感病毒，對流感毒株的不防備、缺乏有效的疫苗和對二次細菌性肺炎抗生素的使用也重要的因素。1918年流感過後，毒株一直在進行突變直到1957年才消失，而在1977年又再次出現。

1957年爆發的流感是第二次規模較大的流感流行病，由於此次首例患者出現在亞洲，又被稱作亞洲流感。此次流感的感染毒株為甲型H2N2病毒，共造成將近11萬的死亡，與1918年西班牙流感相比死亡率降低了9倍。這種新的毒株首次在中國雲南省於1957年二月發現，六月傳播到香港，夏季的時候相繼傳播到新加坡、台灣、日本及其他世界各地。1957年9月到1958年3月期間，僅在美國就造成近6萬的死亡人數。

1968年流感的毒株H3N2來自於1957年亞洲流感病毒H2N2的突變，與H2N2相比H3N2具有相同的NA但不同的HA，同樣也造成的大量的死亡。H3N2流感病毒首次被分離出來是在1968年7月的香港，與亞洲流感病毒相比具有高傳染性、溫和的發病情形，其主要通過空氣進行傳播，四年間（1968-1971）共造成估計9萬的死亡事件。1957年（H2N2）和1968年（H3N2）流感病毒都是禽-人重組株，禽類基因片段進入到可感染人的毒株內感染人體。

2009年再次出現的新型甲型流感（H1N1-2009）是21世紀首次流行病，H1N1-2009在世界範圍內的廣泛迅速傳播證明其在人與人間的傳染能力，這次的毒株來源於豬流感病毒、禽流感病毒和人流感病毒的交叉突變。據WHO統計，此次流感流行期間（2009.07-2010.8），全球191個國家地區中有37.5萬人確診為2009-H1N1感染，其中有超過4500患者死亡的報道。與以往的流感不同的是，2009-H1N1的感染人群集中在兒童，據2010年的一份研究在美國有272名兒童死於2009-H1N1，相反超過65歲的患者的死亡率是所有患者中最低的。在一份不包括非洲和亞洲人群的報道中，對死於2009-H1N1的人數統計為18631，因此實際的死亡人數在高於上述的數值的。

傳播-癥狀-診斷

流感在人與人間主要通過短距離談話時的唾液進行傳播的，但是由於流感病毒可以在人手或其他物體表面存在24-48小時，患者接觸過的物體也是可能的感染源。良好的個人衛生習慣、遠離傳染源、自身對病菌的抵抗力是可以有效預防流感感染。

當被流感病毒感染後，患者通常出現高燒、發冷、頭痛、心神不安和肌肉疼痛，接著會出現呼吸系統病症，如流鼻涕、咽喉痛、上呼吸道炎症等，除此之外還會伴隨胃部不適的癥狀。一般情況下，從感染流感病毒到出現癥狀需要1-4天，但也有7天後才出現癥狀的，有時疲老虛弱會持續幾周之久。流感病毒之所有狡猾還在於其可在感染病人1天後就可感染另一人，還未被發現前就已傳播出去。患者的病症開始出現時一般是流感病毒達到最大值的時候，之後會慢慢減少。不同年齡階段的患者攜帶病毒的時間也有區別，兒童和青年可以攜帶10天或更久，而具有相應免疫反應的人則可以攜帶數周。

及時的發現和適當的治療對控制流感流行範圍至關重要。如果只從癥狀來判斷是否感染流感是非常盲目的，很容易診斷錯誤，因為有很多呼吸類病毒都會引起類似感染流感的癥狀，如腺病毒、鼻病毒、冠狀病毒等。診斷的前提，樣本的收集是非常重要的，鼻咽樣本一直是首選。其次是樣本的收集時間，在癥狀出現的第二或第三天是最佳的時期，此時病毒含量達到峰值，獲得的數據更為可信。接下來是病毒的檢測，現有的測試手段包括：抗原測試、病毒培養、血清、PCR、RT-LAMP和免疫原性分析，在這些檢測方法中病毒培養被認為是最精確的確定病毒毒株的方法。

治療-抗病毒藥物

對抗流感最好的方法是保持健康的鍛煉習慣，以及採取必要的預防手段，如接種流感疫苗。如果你不幸被流感病毒感染了，抗病毒藥物一般是首選藥物。眾多的抗病毒藥物中，病毒表面蛋白抑製劑是第一位選擇，這類藥物包括金剛烷衍生物（金剛烷胺「amantadine」和金剛烷乙胺「rimantadine」）以及神經氨酸苷酶抑製劑（扎那米韋「zanamivir」、奧司他韋「oseltamivir」和帕拉米韋「peramivir」）。抗病毒藥物主要通過阻止病毒進入細胞、病毒信號傳導、病毒裝配及從細胞逃逸出去治療流感的，如下圖所示。除去上面提到的抗病毒藥物，一些在研的治療手段也可有效地治療流感，如吸入式神經氨酸苷酶抑製劑（R-118958）、聚合酶抑製劑（T-705）、靶向病毒表面蛋白的DAS181、綠原酸，以及其他在研的抗病毒 藥物如AVI-7100、單抗CR6261和CR8020等。

抗病毒藥物的作用機制

對於現在常用的抗病毒藥物，不得不提到其副作用，長時間使用會使病毒出現抗藥性。金剛烷胺和金剛烷乙胺對甲型流感的治療達到90%的有效性，而在1980年就有病毒對其出現抗藥性的報道，之後相似的案例一直在增加。1991年至1995年間，全球範圍內H3N2病毒對金剛烷的抗藥性為0.8%。而在2004年時這個比例增加至12.3，一年後中國、韓國、美國出現抗藥性的比例分別為96%、72%和14.5%。自2005年後出現抗藥性的案例呈指數增加，2005年至2006年H3N2增加了90.6%、H1N1增加了15.6%。截止到2013年，所有的已知甲型流感病毒中已有45%的毒株對金剛烷出現抗藥性，形勢非常嚴峻。

作為二線用藥的神經氨酸苷酶抑製劑，同時也是世界範圍內廣泛使用的流感藥物。2005年及2007年，全球範圍內H1N1病毒對奧司他韋抗藥性案例的報道分別為0.4%和0.6%，而2007年至2008年這一數值已經提高到7%，2008年至2009年流感流行季比例更是高達90%。但是由於流感病毒一直在發現變異，一般情況下正常流行的毒株並不會對所有的抗病毒藥物具有抗藥物，此外提前接種疫苗也是有效預防手段。

最初的流感疫苗是在19世紀40年代發現的，是在雞胚胎中形成並用福爾馬林滅活的。由於流感病毒每年都會發生基因漂移，疫苗也會隨之改變，每一種疫苗對應相應的流感毒株。由於流感病毒表面蛋白的高度可變性，目前還不存在廣譜疫苗。目前市場中的流感疫苗多種多樣，最主要的為常規滅活疫苗和活性減弱疫苗，常規滅活疫苗包括H1N1和H3N2疫苗，活性減弱疫苗通常對於兒童的效果最好，而對於成片人則效果一般。雖然疫苗並不能預防所有類型的流感病毒，但接種疫苗依然是有效抵抗流感的手段。

流感每年都會有不同程度的爆發，其中甲型流感病毒對人類的危害最大。流感歷史告訴我們甲型流感病毒具有高度的不可預測性，且在不同物種間均可傳播。疫苗和抗病毒藥物的使用可以有效的預防和治療流感，此外還有更多的治療方法正處於研究階段，未來人類與流感的對抗中充滿了希望。

參與來源：The emerging influenza virus threat: status and new prospects for its therapy and control

作者簡介

知行，生物化工碩士，從事細胞培養方面的研究。工作之餘密切關注國內外醫藥行業動態以及研究進展，用簡單的語言講述不簡單的未來，一個不斷前行的醫藥人。

來源：CPhI製藥在線

聲明：本文僅代表作者觀點，並不代表製藥在線立場。本網站內容僅出於傳遞更多信息之目的。

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