表觀遺傳與糖尿病
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焦陽
李小英
文章來源：中華糖尿病雜誌, 2017,9(12) : 732-735
作者
最近30年，中國糖尿病發病率呈"爆炸式"增長。然而，過去幾十年中國人的遺傳背景不可能有大的變化，生活方式的巨大變化，是糖尿病發生最為重要的影響因素。營養攝入的增加，環境因素的變化是如何影響糖尿病發生的呢？表觀遺傳在介導環境因素與基因表達之間發揮重要作用。
大量全基因組關聯研究（genome-wide association studies，GWAS）發現有90餘個易感基因與2型糖尿病（T2DM）發病有關。然而，這些易感基因只能解釋大約10% T2DM的發病原因[1,2,3,4]。過去30年正是我國經濟高速發展時期，營養攝入、生活方式、精神行為等發生巨大變化。與遺傳因素的相對穩定比較，環境因素的變化在T2DM的發生髮展中可能起到更為關鍵的作用。中國健康與營養調查結果顯示，過去20年我國居民的膳食結構發生巨大變化，脂肪攝入量顯著增加。至2011年，來自脂肪的供能已超過總能量的30%[5]，與同時間段美國居民的膳食結構接近[6]。這種高脂肪、高能量密度、低膳食纖維的西式膳食結構，加之體力活動的明顯缺乏，導致我國超重和肥胖的患病率持續增加，促進了T2DM的流行。此外，"節儉基因"假說也支持環境因素的重要作用。例如，20世紀40年代荷蘭大饑荒時期出生的人，由於戰後物質生活條件的極大改善，發生T2DM的幾率顯著增高[7]。中國1959年至1961年"自然災害"期間出生的人，成年後發生糖尿病的風險增加3.9倍[8]。再者，同卵雙生子的研究表明，雖然通常認為同卵雙生的兩個體遺傳背景完全一致，但是研究發現兩者在胰島素抵抗及T2DM的發生風險上均存在差異，且這種差異與其不同的表觀遺傳特徵密切相關[9,10,11]。由此可見，環境因素在T2DM的發生髮展中扮演了重要角色。
影響基因表達調控的表觀修飾變化可能是機體響應環境因素與遺傳因素相互作用的關鍵環節。表觀遺傳是指基因組核苷酸序列不變的情況下，基因表達產生的可遺傳的改變。表觀遺傳調控的主要方式包括DNA甲基化、組蛋白修飾（甲基化、乙醯化等）和非編碼RNA（microRNA、lncRNA等）調控等。近些年，表觀遺傳與T2DM之間的關聯研究逐漸浮出水面。
一、表觀遺傳與胰島素抵抗
胰島素抵抗是指肌肉、脂肪、肝臟等胰島素的靶器官對於胰島素的作用不敏感的現象。肌肉組織是攝取和利用循環當中的葡萄糖的主要器官。一項研究比較了有或無T2DM家族史的非糖尿病人群肌肉組織的甲基化狀態，發現兩組人群中參與絲裂原活化蛋白激酶通路、胰島素信號通路及鈣離子通路等代謝通路的多個基因存在甲基化水平的差異[12]。兩組人群在接受6個月的運動干預後，其肌肉組織中與肌肉功能或T2DM相關的多個基因（如MEF2A、THADA、NDUFC2、IL7等）甲基化水平均出現顯著差異，但甲基化改變的程度在遺傳易感性不同的兩組人群中仍然存在差異[12]。衰老與胰島素抵抗的發生密切相關，是T2DM的危險因素之一。研究發現，老年人群與年輕人群相比，其肌肉組織中參與線粒體功能調控的NDUFB6和COX7A1基因存在甲基化水平的異常升高，而其表達水平明顯下調，可能參與了T2DM的發生[13,14]。
脂肪組織作為一種內分泌器官廣泛參與代謝調控，在血糖穩態的維持中發揮重要作用。一項在T2DM患者和非糖尿病人群中開展的全表觀組關聯研究發現，T2DM患者脂肪組織中15 627個CpG位點存在甲基化異常，進一步的分析驗證顯示，其中1 410個位點的甲基化異常與T2DM的發生風險相關[15]。另一項研究比較了一組健康人群在接受6個月的運動干預前後其脂肪組織當中甲基化狀態的改變，結果顯示17 975個CpG位點在運動前後存在甲基化改變，部分甲基化改變導致基因表達變化，其中包括HHEX、IGF2BP2、TCF7L2等已知的T2DM風險基因[16]。最近的一項研究分析了一組T2DM患者在接受代謝手術前後其脂肪組織中DNA甲基化的差異，結果顯示甲基化差異修飾的區域與GWAS中發現的T2DM風險位點有大量重疊，進一步的功能分析發現其中部分基因的功能與胰島素抵抗有關[17]。此外，作為胰島素的另一重要靶器官，肝臟組織的表觀遺傳特徵亦與T2DM密切相關。例如，一項研究發現T2DM患者與非糖尿病人群相比，其肝臟中存在251個異常的甲基化修飾位點，與T2DM發生相關的GRB10、ABCC3、MOGAT1、PRDM16等基因均存在異常的甲基化修飾位點。進一步分析發現29個基因的甲基化修飾和基因表達在兩組人群中均存在明顯變化，包括印跡基因H19等[18]。
二、表觀遺傳與胰島β細胞功能
胰島功能異常導致的胰島素分泌不足是T2DM發生的重要原因。Volkmar等[19]比較了T2DM患者與非糖尿病人群胰島的甲基化狀態，發現T2DM患者胰島中位於254個基因上的276個CpG位點存在甲基化異常，而這些差異修飾的基因對胰島細胞的存活和功能具有重要意義。在一項最近的研究中，Dayeh等[20]在更大樣本中比較了T2DM患者與非糖尿病人群胰島的甲基化狀態，發現853個基因存在表觀修飾的差異，包括:TCF7L2、KCNQ1、THADA、FTO、IRS1、過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator activated receptorγ，PPAR-γ）等已知的T2DM風險基因。其中102個基因DNA甲基化修飾異常導致其表達變化，而這些基因在胰島β細胞增殖及胰島素分泌等生物學過程中發揮重要作用。
胰島素基因是胰島素的編碼基因，研究表明，T2DM患者胰島中胰島素基因的甲基化水平異常升高，而該基因的甲基化水平與其表達水平呈負相關[21]。同時體外實驗證實，葡萄糖可以調節胰島素基因的甲基化狀態，進而影響其表達[21]。胰十二指腸同源盒1（pancreatic duodenal homeobox 1, PDX-1）和PPAR-γ共激活因子1α（PPAR-γ coactivator-1α，PGC-1α）均為胰島β細胞中重要的轉錄調節因子，PDX-1參與胰腺分化、胰島β細胞成熟等過程，而PGC-1α能夠調控線粒體氧化磷酸化及細胞能量生成。研究發現，在T2DM患者胰島中PDX-1和PGC-1α編碼基因的上游調控序列均存在異常高甲基化，導致其表達水平下調，進而影響胰島β細胞功能[22,23]。腸促胰素，如胰高血糖素樣肽1（GLP-1），是一類由腸道分泌的能夠促進餐後胰島素分泌的激素。GLP-1R是GLP-1受體的編碼基因，研究發現在T2DM患者胰島中，該基因的甲基化水平升高，進一步的分析表明，GLP1R基因上某些特定位點的甲基化程度與其表達水平呈負相關，而與糖化血紅蛋白及體質指數呈正相關[24]。此外研究還發現T2DM患者胰島中存在多種非編碼RNA的表達異常，而這些非編碼RNA也在不同程度上參與了胰島功能的調控[25]。
三、糖尿病的跨代表觀遺傳
親代所經歷的環境因素變化（如飲食、行為、應激等），可能通過改變生殖細胞的表觀修飾，進而引起子代代謝相關基因的表達變化，最終影響T2DM的發生。既往研究表明，父親肥胖將會導致子代在成年後罹患各類代謝異常的風險增加[26]。近期一項研究表明，肥胖男性人群與正常體重男性人群相比，精子中小非編碼RNA（sncRNA）的表達水平及DNA甲基化水平均存在顯著差異[27]。而重度肥胖的男性在接受代謝手術前後，其精子中與下丘腦食慾調控有關的基因啟動子區域存在顯著的DNA甲基化和組蛋白修飾的差異[27]。另一項臨床研究發現運動干預也能夠顯著影響成年男性精子細胞的甲基化狀態[28]。上述人群層面的研究表明，飲食、運動等環境因素均可引起生殖細胞中表觀修飾的改變，這些變化可能傳遞至子代並對子代個體的代謝健康產生影響。此外，大量動物研究結果進一步證實了表觀調控機制在T2DM的跨代遺傳中所發揮的重要作用。例如，研究發現雄性小鼠在生命早期經歷應激會導致其生殖細胞當中sncRNA（包括微小RNA和pi RNA等）的含量變化，這一表觀修飾變化傳遞至子代，可以導致子代小鼠出現體重降低、胰島素敏感性升高和糖耐量增強的代謝表型[29]。再如，高脂飲食餵養的雄性大鼠與正常雌鼠交配後得到的雌性子代，存在胰島β細胞的功能異常和糖耐量受損的表現[30]。進一步的機制研究發現，高脂餵養可以引起雄性大鼠精子細胞中一組轉運RNA來源的小RNA（tsRNA）的表達變化，這一改變將影響其雌性後代胰島細胞中代謝相關基因的表達，最終影響胰島素的分泌和血糖水平[31]。我們的研究也發現，父代小鼠應激可通過改變精子DNA的甲基化水平，影響其編碼的microRNA的表達，進而引起子代小鼠肝臟中糖異生關鍵基因的表達上調，從而增加T2DM的發生風險[32]。此外也有研究表明體育鍛煉能夠引起親代小鼠精子的表觀修飾變化，進而影響子代小鼠的代謝表型[33,34]。
綜上所述，表觀遺傳參與了T2DM發生髮展的各個環節，但相關機制尚有諸多環節不夠明了。例如，T2DM的表觀遺傳譜是如何建立和維持的、表觀遺傳變化與哪些危險因素有關，表觀遺傳異變如何調控糖尿病的發生髮展等。這些問題尚需更為深入的研究來解答。此外，研究表明表觀遺傳修飾可以通過營養、生活方式、藥物等干預手段進行調控和改變，系統研究T2DM的表觀遺傳及調控機制，不但能為糖尿病治療策略和藥物研發提供新窗口，而且有望在扭轉T2DM流行趨勢方面發揮重大作用。
文獻備索
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