各國紛紛加碼，全球40家創新公司競逐，國內微生物組產業即將走嚮應用爆發期風向2018
文丨張楠
2016年，美國克利夫蘭醫學中心預言《2017十大醫療創新科技》，其中利用微生物組預防、診斷和治療疾病領域高居榜首，這表明全球已掀起微生物研究的新熱潮且取得矚目成績，同時在市場潛力與應用前景方面，微生物組學將煥發無限生機。
我們知道，所有機體包括人在內都與微生物是共生體，人體身上有超過100萬億的微生物、有大約25000個人類基因，但卻有1000多萬個細菌基因，血液中有三分之一的分子都來自腸道細菌。
共生細菌通過參與人體的免疫調節、能量代謝、神經信號傳導、感染控制、維生素，氨基酸和膳食營養物合成等，影響我們的健康和身體狀況，當微生物組生態失調，就可能導致疾病。
目前文獻中有超過3萬種科研刊物將微生物與人類健康和各種疾病，包括胃腸，新陳代謝，肝臟，自身免疫，腫瘤，神經和心血管等病種聯繫起來。全球不少公司也基於大量研究，提出微生物製藥、輔助治療並推出產品，表明微生物作為「人體第二大基因組」 已踏上工業化征程，成為新型治療藥物的豐富來源，為全人類健康帶來福祉和希望。
正由於微生物在疾病治療、人體健康方面具有重要作用，全球各國紛紛開展微生物組計劃。包括歐盟「人類腸道宏基因組計劃」（MetaHIT）、美國 「人體微生物組計劃」（HMP）等。
中國於2017年底也陸續啟動微生物計劃。10月12日，由世界微生物數據中心和中國科學院微生物研究所牽頭，聯合全球12個國家的微生物資源保藏中心，宣布共同發起全球微生物模式菌株基因組和微生物組測序合作計劃。該計劃將覆蓋超過目前已知90%的細菌模式菌株，完成超過1000個微生物組樣本測序。
2017年10月26日，微生物組創新創業者協會倡議發起中國腸道宏基因組計劃（Chinese Gut Metagenomics Project），以推動我國在人體微生物組領域的發展。
不久，2017年12月20日，中科院牽頭啟動「中國科學院微生物組計劃」，該計劃整合中科院下屬研究所和北京協和醫院14家機構，聯手攻關「人體與環境健康的微生物組共性技術研究」。
從上而下的大國計劃催生了微生物科學研究的繁榮和大量應用成果的轉化。從全球微生物產業格局來看，產業鏈上游以技術服務公司為主，包括宏基因組測序、微生物檢測、鑒定與分析、臨床診斷等技術服務，為行業提供產品研發支持；中下游公司以具體應用化場景為主，涉及人體健康的領域有微生物科研、微生物治療與藥物研發、健康管理等。
貝殼社梳理了全球主要的微生物創新公司（如下表），能明顯看到，美國在微生物領域優勢明顯，技術先進、企業分布密集。各家探索的領域，除了上游服務公司外，應用領域大多集中在新陳代謝、細菌感染、免疫性疾病與炎症方面，包含微生物製藥、生物合成的微生物療法、基因編輯研發抗菌藥物、糞菌移植等技術手段，針對的疾病有癌症、炎症、肝病等傳染病、婦產疾病、代謝症、中樞神經系統疾病、口腔疾病、腸胃疾病等臨床疾病，在健康保健領域，有皮膚美容、抗衰老、腸道健康管理、胃腸疾病早篩等。
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代表性公司介紹
Seres therapeutics，美國臨床生物製藥公司，以微生物組學療法治療全球患者。研發藥物治療由微生物生態失調引發的各種疾病。Seres therapeutics探明健康和生態失調微生物組學間的差異，設計由益生菌組成的生態混合葯Ecobiotic，靶向治療功能缺陷的微生物組，並重建健康微生物生態。
Seres therapeutic主打藥物SER-109，可治療艱難梭菌感染引起的腸道疾病，公司還研發治療2型糖尿病等代謝疾病的藥物。
Rebiotix，2011年成立，聚焦微生物組治療疾病，也是菌群移植技術的代表。曾推出區別於抗生素治療的微生物恢復療法，通過將活性有益微生物引入患者腸道，幫助患者恢復生態平衡，重獲健康。Rebiotix主要在研藥物是RBX2660。
銳翌生物微生態事業部總經理蔡順風博士表示，在微生物組製藥領域，其實國外很多公司的產品都進入了臨床實驗階段，比如Seres therapeutics的SER-109和Rebiotix公司的RBX2660都進入臨床Ⅲ期，雖然兩者都治療複發性艱難梭菌感染，但成分和用藥途徑有所不同，他期待未來能有更多微生物組新型藥物走向市場。
蔡順風博士還提及了與基因編輯相結合的微生物技術公司Locus Biosciences，能利用細菌的CRISPR-Cas免疫機制研發精準抗菌藥物（CRISPR-Cas系統通過創建一小段CRISPR RNA的RNA序列，當RNA序列與入侵者的DNA序列相匹配時，Cas蛋白就能切割外來DNA消滅敵人）。
Locus Biosciences設計一段新的CRISPR RNA，並配備Cascade / Cas3新系統，通過Cas3不可逆的切割細菌自己的DNA序列，達到細菌自我毀滅的目的。Cas3和Cas9之間的區別在於後者切斷DNA雙鏈後還能被細胞自我修復，而Cas3的破壞是不可恢復的，所以具有致命性。
Locus Biosciences是世界上唯一使用CRISPR-Cas3酶殺死目標病原體的公司，目前正開發應對梭菌和CRE（耐碳青黴烯類腸桿菌）感染的疾病。所研發的抗菌劑，能避免細菌耐藥性問題，同時讓非目標細菌免受傷害，精準打擊致病菌。2017年7月，公司獲得騰訊領投的500萬美元的可轉換債券。
同樣利用基因編輯的新銳公司還有法國Eligo Bioscience，成立於2014年，研發新型抗菌藥物，先靶向定位目標菌株，再用核酸酶殺死帶有特定基因標籤的細菌，最後在微生物組內表達具有治療性特殊蛋白，調節和重構健康微生物生態。Eligo Bioscience技術用於治癒神經變性疾病、炎症性腸病、心血管疾病等細菌相關疾病。
蔡順風博士對此表示，微生物組技術與基因編輯CRISPR相結合具有很大想像空間，必將成為未來重要趨勢之一。
不僅如此，微生物組的基礎研究方面也碩果累累。據了解，從2017年底到今年年初，《Science》已經連發三篇腫瘤免疫與微生物組的研究成果，證實腸道微生物的確能影響PD-1免疫療法療效，這為免疫治療腫瘤開啟新的大門。「腫瘤治療這一剛需領域今後必有更細化和深入的發展，該領域突破和成果轉化非常值得期待。」
美國Evelo Biosciences是微生物治療的另一家代表公司，通過開發單克隆微生物來治療患者。Evelo Biosciences發現特定的單克隆微生物能影響多種免疫調節途徑，這些途徑都與癌症治療有關，比如樹突狀細胞亞型的激活，促炎性巨噬細胞的激活以及T細胞向腫瘤微環境的浸潤、誘導T細胞活性、炎性細胞因子抑制等相關機制等。
Evelo Biosciences成為全球第一家系統性開展腫瘤相關細菌、細菌免疫激活劑研究的生物技術公司，主要瞄準癌症和免疫炎症性疾病——包括銀屑病、風濕性關節炎和食物過敏。Evelo Biosciences研發了OncobioticTM 抗癌療法，能將某微生物群輸送到患者體內，激活免疫系統殺死腫瘤細胞。
對於免疫系統和腸道微生物間的關係，中科院朱寶利教授認為，微生物理論上會影響免疫系統，因為益生菌會刺激人體活動時的免疫狀態，一旦免疫抑製劑停止發揮作用，免疫T細胞就會行動，捕獲癌細胞。但目前很多研究還停留於現象表面，具體機制不得而知，整個研究剛剛開始，還有待今後深入挖掘。
美股上市公司Ritter Pharmaceuticals核心技術也是是益生元療法，主攻乳糖不耐症和胃腸病。Ritter Pharmaceuticals的第一種新型微生物組調節劑RP-G28目前正在開發中，用於治療乳糖不耐症。設計的RP-G28用於刺激結腸中乳糖代謝細菌的生長，從而協助消化乳糖。 外界盛傳，RP-G28有可能成為FDA批准的首個治療乳糖不耐症藥物。
Assembly Biosciences是專註臨床階段的生物技術公司，開發兩個創新平台，一是推進新型口服製劑治療乙肝病毒（HBV），二是新型口服活性微生物治療劑。在HBV研究中，公司開發兩種核心蛋白變構修飾物（CpAMs），ABI-H0731和ABI-H2158，能提高HBV患者治癒率，CpAMs在HBV病毒全生命周期的多個關鍵點中起作用，包括cccDNA建立時期。Assembly Biosciences後期將不斷優化CpAMs，進行更多臨床研究；
Synlogic，通過合成生物學為患者提供創新的活體藥物，主要對有益細菌進行基因重新編程和改造。早在2016年，Synlogic就研發了一種新型藥物，一種含有經過基因工程改造的大腸桿菌的膠囊，能檢測人體發生的變化，適時釋放藥物或診斷物質。
據了解，Synlogic的研髮針對罕見遺傳代謝疾病，包括尿素循環障礙（UCD）和苯丙酮尿症（PKU）以及炎症性腸病（IBD）、癌症和代謝疾病（如糖尿病和肥胖症）等更普遍的病症。
實際上，通過基因改造或轉基因細菌治療的公司不止Synlogic一家，還有Ernest Pharmaceuticals、GenCirq、Trayer Biotherapeutics、ActoGenix等，他們創造的智慧細菌既是合成生物學產物也是藥物。
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——援引DeepTech深科技
所以總體來看，全球微生物組相關研究與產業化熱度不斷提升，首先是研究領域每年論文數量持續激增，學術勢頭迅猛，熱度還將繼續走高；產業化方面，雖然國外發展如火如荼，但國內產業化卻起步較晚，國內微生物組應用才蹣跚而行，主要體現在從2014年起，銳翌生物、量化健康、譜元、微健康基因等創新公司才嶄露頭角，業務集中分布在微生物組檢測、健康管理等方向。國內微生物組藥物開發、治療等方面進展緩慢。
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不完全統計，國內創新公司大都集中於腸道菌群檢測和健康管理領域，另外在消費級微生物組檢測市場，華大基因、博奧頤和、銳翌生物也都開發相應產品，包括碳雲智能近期也推出腸道菌群檢測產品，預計2018年腸道菌群市場會更加紅火。
對於國外普遍接受的菌群移植（FMT），蔡順風博士表示，FMT也是重要領域，對某些疾病療效非常顯著，但它是手術需在醫院裡完成。企業的機會主要是糞菌庫、菌群配型等，還有待進一步開發。目前國內的南京醫科大學張發明團隊做了大量工作，治療了近千名患者。
但另一方面，也能看到在微生物製劑領域，暫只有奕景生物一家，尚未其他對手。可見微生物治療和藥物研發是國內弱項與短板，國外企業尤其是美國上市公司的研究方向（微生物療法與生物製藥、細菌基因改造治療疾病、口服微生物活性製劑、益生菌），值得我們深入研究，其作為產業化先驅，對國內企業有很好的借鑒意義和參考價值，如果國內某企業能在上述賽道率先突破，一定擁有可預見的美好未來。
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