AZD3759：專為肺癌中樞神經系統轉移而設計

程穎

教授 博士研究生導師

現任吉林省腫瘤醫院院長

吉林省腫瘤研究所所長

吉林省抗癌協會理事長

中國抗癌協會常務理事

中國臨床腫瘤學會（CSCO）副理事長

CSCO 小細胞肺癌專家委員會主任委員

中國抗癌協會肺癌專業委員會副主任委員

中國抗癌協會腫瘤臨床化療專業委員會副主任委員

中華醫學會腫瘤學分會委員等

近年來，TKI藥物的發展使EGFR敏感突變晚期NSCLC獲得生存改善，同時耐葯、CNS進展和腦膜轉移的出現也成為治療失敗的主要原因。隨著EGFR突變NSCLC生存期的延長，發生CNS轉移和腦膜轉移的病例逐漸增多，累積發生率達50%左右。目前對於發生CNS轉移的治療仍然非常有限，尤其是對腦膜轉移的患者。局部放療是腦轉移重要的治療手段，但全腦放療（WBRT）不僅療效有限，而且會導致神經系統認知功能損害；立體定向放療（SRT）雖然定位準確，損傷小，但是受到病灶數量和大小的限制，不適用於所有的患者，而且目前對於如何選擇WBRT和SRT尚缺少統一的標準。一些小樣本的研究中高劑量的TKI藥物短期內有一定的療效，但同時增加了毒性。BRAIN研究是全球首個針對無癥狀EGFR突變腦轉移NSCLC患者設計的3期研究，比較了埃克替尼與WBI+化療的療效和安全性，研究發現中位PFS分別為6.8 vs 3.4個月（p

臨床前研究：為治療CNS轉移而設計的AZD3759

為了克服CNS轉移，需要設計在CNS和外周都有足夠的暴露活性藥物。2015年，阿斯利康中國研發中心經過對上百個化合物的對比篩選，最終發現了化合物AZD3759。並經過臨床前動物模式證實了AZD3759在腦脊液、腦組織中可獲得與血漿中一致的藥物濃度；隨後在小鼠移植CNS轉移模型上進一步證實了AZD3759有效抑制腦和腦膜轉移瘤的生長。這一研究成果於2016年發表在《Science Translational Medicine》上。

AZD3759在大鼠模型上的血腦屏障穿透能力

大鼠實驗中AZD3759表現出了優異的血腦屏障穿透能力。評估藥物穿透血腦屏障的金指標為:Kpuu,brain（即腦中與血漿中遊離藥物濃度的比值）和Kpuu,CSF（即腦脊液與血漿中遊離藥物濃度的比值）。與其它獲批的一代或二代EGFR TKI藥物相比，AZD3759穿透血腦屏障的能力最強。

幾種EGFR TKI 藥物血腦屏障的穿透性對比

註：吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼為大鼠0-24小時暴露總量數據，AZD3759為大鼠0-7小時暴露總量數據

腦膜轉移小鼠移植瘤實驗模型

在腦膜轉移小鼠移植瘤實驗模型中，通過熒光強度檢測腫瘤的生長情況，研究者比較了厄洛替尼和AZD3759治療腦轉移小鼠移植瘤的療效，研究發現AZD3759治療組8隻荷瘤鼠中有7隻的生存超過4周（圖D），顯著優於厄洛替尼治療組(P = 0.0113)。在治療2.6周時，AZD3759治療組腫瘤的熒光信號最低（圖A,B）。在研究結束時，AZD3759治療組50%的荷瘤鼠除在腦膜有小的腫瘤殘留外，未發現腫瘤灶。

圖：AZD3759顯著抑制小鼠腦膜轉移

腦轉移小鼠移植瘤實驗模型

在腦轉移小鼠移植瘤實驗模型中，7.5 mg/kg AZD3759治療組，荷瘤鼠的腫瘤在8周時停止生長，15 mg/kg AZD3759治療組腫瘤有更顯著的縮小（圖D），與厄洛替尼治療相比，7.5 mg/kg 和15mg/kg AZD3759治療都能顯著改善荷瘤鼠的生存(P = 0.035 和P = 0.006)（圖A,B）。在研究結束時，AZD3759 15 mg/kg治療有43%的荷瘤鼠顱內的腫瘤消退。

圖：AZD3759顯著抑制小鼠腦轉移

顱外病灶抑制情況

不僅對CNS和腦膜腫瘤有顯著的療效，AZD3759同樣能夠使不同的肺癌細胞系（EGFR突變細胞系：H3255和PC-9；EGFR野生型細胞系：A549）皮下移植瘤縮小，尤其是EGFR突變細胞系的移植瘤。

臨床前研究驗證了科學家們的假設和預期，AZD3759顯示出卓越的血腦屏障穿透能力，顯著抑制顱內和顱外腫瘤生長，為後續進入臨床研究提供了強有力的支持。

I期臨床研究（BLOOM研究）

鑒於AZD3759能夠很好的通過血腦屏障，並且在動物研究中證實可導致顱內腫瘤體積顯著縮小。AZD3759很快開始了臨床研究。

BLOOM研究是一項多中心I期臨床研究，分為劑量爬坡部分和劑量擴展部分。主要終點為AZD3759的安全性和耐受性；次要終點包括葯代動力學和抗腫瘤活性。

BLOOM研究納入包括澳大利亞、韓國、台灣、美國4個國家11個中心67例NSCLC患者，49%（33例）的患者為EGFR 19Del，51%（34例）的患者為EGFR 21 L858R，劑量爬坡部分29例，劑量擴展部分38例。

安全性評估

劑量爬坡部分50mg，100mg，200mg，300mg劑量組均未觀察到劑量限制性毒性（DLT）。500mg劑量組觀察到2例DLT，分別為3級皮疹1例和不可耐受的2級口腔炎症1例。因此研究確定300mg每天2次為最大耐受劑量。研究發現隨著劑量的增加，發生3級皮膚毒性增加，基於安全性和耐受性，選擇200mg和300mg兩個劑量組分別進行擴展研究。

在劑量擴展隊列中，藥物相關的任意級別的皮膚和胃腸道毒性發生率分別為92%和76%（主要是1/2級毒性）。200mg和300mg劑量組分別有1例（4%，3級轉氨酶升高）和2例（13%，1例3級腹瀉和1例3級皮疹）患者因AE中止治療。200mg劑量組中，發生3級皮膚和胃腸道反應的患者分別有4例（17%）和2例（9%）。300mg劑量組中，發生3級皮膚和胃腸道反應的患者分別有6例（40%）和4例（27%）。兩個劑量組均未觀察到4級AE藥物相關的CNS毒性。

葯代動力學研究

採集患者用藥1周後的配對CSF和血漿標本，進行藥物濃度檢測。AZD3759及代謝產物AZ"1168在血漿和CSF的藥物濃度有顯著相關性（Ppuu,CSF值分別為1.18和1.0，總體的Kpuu,CSF值為1.11；AZ"1168的Kpuu,CSF值為0.44。

圖：AZD3759及代謝產物AZ"1168在血漿和腦脊液中的濃度

療效評估

研究的療效分別從CNS病灶、顱外病灶和總體療效三方面對AZD3759抗腫瘤作用進行評估。劑量爬坡部分僅評估了AZD3759的CNS療效，在21例有可評估CNS靶病灶的患者中，11例（52%）觀察到腫瘤縮小，3例經確認的緩解（14%）和3例未經確認的緩解（14%），見下圖A。2例接受200mg或以上劑量組的患者，疾病控制時間超過11個月。在22例有可評估顱外病灶的患者中，8例（36%）觀察到腫瘤縮小（下圖B，其中5例患者在接受首劑AZD3759給葯前檢測到血漿中T790M+突變）。

圖：劑量爬坡期AZD3759的療效評價

在劑量擴展部分的研究中，未接受過EGFR TKI治療的患者中，18例有可評估的CNS病灶，確認的ORR為83%（15例）；確認的DCR為89%（16例），下圖C。對18例具有可評估的顱外病灶的患者的顱外病灶進行療效評價中，14例有顱外靶病灶，4例有顱外非靶病灶，確認腫瘤緩解13例（72%），確認疾病控制17例（94%），下圖D。結合顱內和顱外病灶應答情況， 20例患者中13例發生客觀緩解（65%），18例患者疾病得到控制（90%）。

圖：劑量擴展期AZD3759的CNS和顱外療效

在18例既往接受過EGFR TKI治療的腦膜轉移患者中，4例具有可評價的CNS靶病灶，其中1例為確認的PR（下圖E）。在單獨對腦膜轉移患者進行MRI評估中， 5例（28%）患者有確認的緩解，14例（78%）患者疾病得到控制。

圖：AZD3759對既往接受過其它EGFR TKI藥物治療的腦膜轉移患者的CNS療效

I期研究中AZD3759對顱外病灶的控制與其他EGFR靶向藥物表現類似，但是對顱內病灶的控制活性顯示出較大的優勢，初步的臨床研究讓人們對克服肺癌腦轉移充滿希望，同時也需要進一步的臨床研究進展驗證。

中國專家主導後續研究

AZD3759是世界上首個專門為透過血腦屏障、治療腦轉移而設計的TKI藥物。臨床前動物實驗和早期的臨床研究看到AZD3759治療肺癌腦轉移充滿前景。AZD3759的後續研究將由中國主導。期待後續臨床研究能夠為中國以及世界上肺癌CNS轉移的臨床治療帶來更多驚喜。

參考文獻

1.Zeng Q, Wang J, Cheng Z, et al: Discovery and Evaluation of Clinical Candidate AZD3759, a Potent, Oral Active, Central Nervous System-Penetrant, Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor. J Med Chem 58:8200-15, 2015

2.Yang, Z., et al. AZD3759, a BBB-penetrating EGFR inhibitor for the treatment of EGFR mutant NSCLC with CNS metastases. Sci Transl Med, 2016. 8(368): p. 368ra172.

來源：腫瘤資訊

【免責：本平台部分文章改編自網路及其他公眾平台，重在分享信息，版權原作者所有】

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！