最強整合：經FDA批准的免疫治療藥物及其對抗腫瘤的「本領」

醫學的每一次飛躍式發展都使人們相信擊敗癌症的日子越來越近了，也許這一次，我們真的找到了迷霧中的燈塔—免疫療法。

免疫療法是當前備受矚目的新一類抗癌療法，旨在提高腫瘤細胞的免疫原性，激發和增強機體抗腫瘤免疫應答 ，協同機體免疫系統殺傷腫瘤、抑制腫瘤生長。 具有治療多種類型腫瘤的潛力，有望實質性改善患者總生存期（OS）。

目前已被FDA批准的免疫療法，包括：

【CAR-T細胞療法】：

主要用於惡性血液病的治療，對於實體瘤治療的應用還在嘗試階段。

【單抗類免疫抑製劑】：

1.CTLA-4單抗：廣為熟知的是Ipilimumab（Yervoy，伊匹單抗），已被FDA批准用於黑色素瘤，在腎癌、前列腺癌、肺癌等的臨床研究已廣泛開展。

2.PD-1/PD-L1單抗：有五款PD-1通路的抑製劑已經獲得了美國FDA的批准，用於近十種腫瘤的治療，包括：惡黑、非小細胞肺癌、膀胱癌、腎癌、頭頸癌、胃癌、肝癌、霍奇金淋巴瘤和MSI-H的實體瘤……

PD-1抗體抑製劑有：

默沙東的Pembrolizumab（商品名Keytruda，簡稱K葯）、

百時美施貴寶的Nivolumab（商品名Opdivo，簡稱O葯）；

PD-L1抗體抑製劑有：

羅氏/基因泰克的Atezolizumab（商品名Tecentriq，簡稱T葯）、

阿斯利康的Durvalumab（商品名Imfinzi，簡稱I葯）、

默克/輝瑞的Avelumab（商品名Bavencio，簡稱B葯）。

其中肺癌，是全球範圍內發病率、死亡率均第一的腫瘤類型，1/3發生在中國。且不說對於醫藥行業，這是多麼大的市場，對於全球肺癌患者而言，找到最有效的抗癌方法延續生命才是最重要的。

在以上提到的免疫抑製劑藥物中，已經獲批及正在開展臨床試驗用於肺癌治療的藥物有：Opdivo、Keytruda、Tecentriq、Imfinzi、Ipilimumab。它們對於肺癌的效果分別如何呢？往下看……

一、Nivolumab（Opdivo）

1.臨床試驗CHECKMATE-057顯示Opdivo治療非小細胞肺癌（病理類型為：非鱗癌）的有效率是19%；

該試驗是一項Opdivo在非小細胞肺癌的三期試驗，Opdivo VS 多西他賽：

中位生存期：12.2個月 VS 9.4個月

有效率：19% VS 12%

3-4級不良反應：10% VS 54%

一年內疾病無進展率：19% VS 8%

2.臨床試驗CHECKMATE-017顯示Opdivo治療非小細胞肺癌（病理類型為：鱗癌）的有效率是20%。

該試驗是針對Opdivo對於經治鱗狀非小細胞肺癌的研究，Opdivo VS 多西他賽：

隨訪至第三年時，患者仍存活率：16% VS 6%。

3.臨床試驗CA209—003研究顯示：

使用Opdivo治療後肺癌患者5年生存率高達16%。

該臨床試驗納入的129名患者均為之前接受標準治療無效的晚期非小細胞肺癌患者。

不少患者也都知道，目前Opdivo的有效率不是很高，約為20%。在這樣的前提下，能使晚期非小細胞肺癌患者的5年生存率提升至16%，這也側面反映出Opdivo一旦起效，持續時間會比較長。

二、Pembrolizumab（Keytruda）

2017年5月10日，美國FDA正式批准Keytruda聯合培美曲塞+卡鉑方案，用於非鱗狀非小細胞肺癌的一線治療，且無需考慮PD-L1表達狀態。

1.臨床試驗KEYNOTE-021顯示Keytruda聯合培美曲塞+卡鉑治療沒有EGFR或ALK基因突變的晚期非鱗的非小細胞肺癌，有效率為55%。

Keytruda聯合培美曲塞+卡鉑 VS 培美曲塞+卡鉑：

客觀反應率ORR：55% VS 29%

疾病緩解持續6個月以上：93% VS 81%

無進展生存期PFS：13.0個月 VS 8.9個月

免疫聯合化療可以降低疾病進展以及死亡風險約47%

2.臨床試驗KEYNOTE-010顯示Keytruda治療非小細胞肺癌（PD-L1表達≥1%）的有效率18%。

該研究涉及1034例PD-L1表達≥1%的晚期非小細胞肺癌患者， Keytruda VS 多西他賽，

一年總存活率：43.2% VS 34.6%

中位生存期：10.4個月 VS 8.5個月

無進展生存期：3.9個月 VS 4.0個月

（但是在PD-L1表達≥50%的患者中，與多西他賽化療組相比，Keytruda中位PFS為5.0個月 VS 4.1個月）

三、Atezolizumab（Tecentriq）

2016年10月18日美國FDA批准羅氏葯業的Tecentriq（中文名阿特珠單抗）用於鉑類藥物治療後疾病進展以及接受EGFR或ALK靶向藥物治療後疾病進展的轉移性非小細胞肺癌患者。

1.臨床試驗OAK研究

該試驗是一項1225名患者（包括部分EGFR和ALK突變之後靶向葯耐葯的肺癌患者）參與的Ⅲ期臨床試驗，Tecentriq VS 多西他賽：

中位生存期：13.8個月 VS 9.6個月

2.臨床試驗POPLAR研究

該試驗是一項287名鉑類耐葯的晚期非小細胞肺癌患參與的Ⅱ期臨床試驗，Tecentriq VS 多西他賽：

中位生存期：12.6個月 VS 9.7個月

3.臨床試驗IMpower150

該試驗入組1202例一線治療的非鱗非小細胞肺癌患者，Tecentriq+化療 VS 貝伐單抗+化療：

客觀緩解率ORR：64% VS 48%

無進展生存期PFS：8.3個月 VS 6.8個月

12個月PFS率：37% VS 18%

中位生存期mOS：19.2個月 VS 14.4 個月

該研究發現，腫瘤細胞的PD-L1表達似乎並沒有影響療效，PD-L1檢測陰性的患者使用Atezolizumab治療，PFS中仍然有改善。PD-L1檢測陽性的患者中，Atezolizumab治療組疾病進展或死亡的風險可以減少50%。

四、Durvalumab（Imfinzi）

Durvalumab，是被美國FDA批准應用於尿路上皮癌的治療，目前對於肺癌的應用屬於臨床研究階段。

2017年EMSO(歐洲腫瘤年會)上，對於Durvalumab（Imfinzi）在非小細胞肺癌（III期）的研究，有了更多的數據公布。本次試驗為局部晚期患者接受標準的同步放化療控制腫瘤後再接受Imfinzi維持治療，與使用安慰劑的患者對比：

有效率：28.4% VS 16.0%

無進展生存期：16.8個月 VS 5.6個月

（換句話說，接受Imfinzi維持治療的患者，腫瘤再次進展的時間相比安慰劑晚了11.2個月。且該研究指出，不管PD-L1表達狀態、EGFR是否突變、鱗癌還是腺癌、放化療後腫瘤是縮小還是穩定、是否吸煙，Imfinzi的療效都比安慰劑好。）

該療法已經被美國FDA授予突破性療法資格，加速審批上市，患者在不久的將來又多一種強力抗癌武器。

但Imfinzi單葯療法以及Imfinzi+CTLA-4免疫組合療法用於肺癌患者一線治療時，相對於標準護理（含鉑化療）未能達到改善PFS的主要終點，阿斯利康表示，該研究的最終OS數據預計將在2018年上半年獲得。

五、CTLA-4（ipilimumab）

研究人員對伊匹單抗+化療（紫杉醇和卡鉑），與安慰劑+化療（紫杉醇和卡鉑）用於一線治療晚期鱗狀NSCLC患者療效和安全性進行了臨床研究。

研究人員發現，伊匹單抗+化療 VS 安慰劑+化療：

中位總生存期OS：13.4個月 VS 12.4個月

中位無進展生存期：均為5.6個月

3-4級不良反應：51% VS 35%

各級嚴重TRAEs發生率： 33% VS 10%

因TRAEs停葯率：28% VS 7%

根據上述研究結果，研究人員得出結論：在晚期鱗狀NSCLC患者中，伊匹單抗+化療相較單用化療並不能延長OS，且治療副作用相對較大。

（以上，如有不當之處，請留言指正。）

附錄：

無疑，免疫治療如PD-1抑製劑等的出現，給了許多肺癌患者一劑強有力的定心針，溫暖了很多肺癌患者及家人的心！

腫瘤免疫治療有望成為繼手術、化療、放療、靶向治療後腫瘤治療領域的一場革新。

小貼士：目前PD-1在歐美及港澳均有上市，國內尚未獲批，請在有專業人士或醫師的指導下使用

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