肺癌腦膜轉移診治有困惑？最新柳葉刀綜述來了！

這是一篇不能更全的文章，非小細胞肺癌腦膜轉移已經被扒個底朝天了……

作者丨毛十七

來源丨醫學界腫瘤頻道

說到肺癌腦轉移，大多數人應該都不陌生，據統計，非小細胞肺癌（NSCLC）患者中約有30%-50%左右會發生腦轉移，10%的NSCLC患者在確診時合併腦轉移。對於存在EGFR突變的患者，其腦轉移概率更高。

而對於小細胞肺癌患者，診斷時約20%的患者已有腦轉移，相關死亡病例屍檢中腦轉移發生率高達80%。

所以我們今天的重點是肺癌腦轉移？

嗯，只答對了一半。如果說腦轉移是扎在高速公路的釘子戶，腦膜轉移就是他們家伸在外面的晾衣桿，不僅限速，還限高。

所以到底什麼是NSCLC腦膜轉移？

近期，來自美國蒙蒂菲奧里醫學中心的Haiying Cheng教授，就於Lancet Oncology上發表了的一篇綜述^[6]，總結了NSCLC腦膜轉移的基本現狀、診斷和治療進展，以及尚存的挑戰，膜拜的同時咱們也來取取經！

1

自報家門：NSCLC腦膜轉移

（柔）腦膜轉移（Leptomeningeal Metastasis, LM），是指惡性細胞擴散至腦膜（包括軟腦膜和蛛網膜）、蛛網膜下腔和其他腦脊液隔室^[1,2]。在晚期非小細胞肺癌患者中大約有3-5%的患者會發生腦膜轉移^[3]。

當NSCLC患者出現頭痛、噁心嘔吐、視力障礙、精神異常、單側肢體感覺異常或無力、出現癲癇、耳聾耳鳴等癥狀時，就要警惕了，患者很有可能出現了腦轉移或腦膜轉移。

目前，隨著新型分子靶向藥物的不斷研發，NSCLC腦膜轉移的預後儘管不佳，但已有所改善，中位生存期從1-3個月延長到3-11個月^[3-5]。不過，總體來說，肺癌腦膜轉移的治療形勢還是很嚴峻的，仍存在許多謎團。

2

世界上最深的隔閡，是血腦屏障

大家都知道腦膜轉移難以處理，患者一旦出現該癥狀，能夠給予的積極治療十分有限，頗有圍城外的人找不到城內突破口的焦慮處境。

痛點在於血腦屏障的阻隔。空有十八般武藝，不能施展，比無才無德更叫人著急。

血腦屏障由一層連續的毛細血管內皮細胞及其之間的緊密連接、基板、周細胞及星形膠質細胞腳板構成^[7]。藥物能否進出腦脊液由內流及外排機制間的平衡來決定。

圖1：血腦屏障的轉運機制

腦膜轉移治療有效的關鍵在於，藥物在腦脊液中的治療濃度能否和全身的血葯濃度一致。

腦脊液中的藥物濃度由血葯濃度和藥物腦脊液滲透率來決定，血葯濃度可以通過不同的給葯策略來改變；

而藥物穿透血腦屏障的能力則可由化學修飾來提高，如降低分子量、降低外排水平、增加脂溶性等手段^[8]。

AZD3759就是個很好的例子，作為一個新型EGFR-TKI，通過化學方法修飾後，避免了外排運送蛋白的結合位點，從而達到驚人的100%滲透率^[8,9]，諸多臨床前研究表明，AZD3759在EGFR突變合併柔腦膜轉移的NSCLC治療上很有前景。

3

腦膜轉移：不一樣的基因突變

既往研究表明，中樞轉移灶的基因改變與原發灶及其餘轉移灶有所不同。因此，想要對症下藥，獲得更好的療效，搞清楚腦膜轉移的基因突變特徵，是一個事半功倍的過程。

目前，腦脊液液體活檢是獲取腦膜轉移中基因突變的可靠手段，腦脊液中的ctDNA所代表的中樞樣本的準確性遠比外周血ctDNA更高^[10]。

事實證明，的確有一些基因突變差異值得進一步關注。

• 一項研究表明，EGFR T790M突變在中樞及外周表達有一定差異，在吉非替尼耐葯後再活檢的28例病例中，中樞內T790M突變明顯少於顱外標本（8% vs 55%; p<0.01）[11]。

• 另一項對於EGFR+NSCLC多發轉移患者的研究顯示，除中樞外，大多轉移灶均能檢測出T790M突變[12,13]。

• 最後，確實有研究表明，腦脊液中MET擴增較EGFR T790M突變發生的更多[14]。

這提示我們，MET拷貝數增加、EGFR-TKI耐葯後T790M突變可能在腦膜轉移中，潛在重要作用。加強對基因突變的研究，或許能為NSCLC腦膜轉移的治療打開一個缺口。

4

診斷腦膜轉移，有啥金標準？

腦膜轉移的診斷需要從臨床表現、腦脊液及影像學發現多方評價。

• 通常情況下，NSCLC腦膜轉移的病人臨床表現不一，典型的神經表現包括頭痛或背痛、顱神經麻痹、運動功能改變、噁心、嘔吐等。另外，較平常更嚴重的乏力是一項常見但易忽略的癥狀。

• 其中腦脊液細胞學檢查陽性是診斷金標準，但由於這種檢查方式靈敏度較低，因此建議收集至少10mL腦脊液進行兩次分析。

• 對於腦和脊髓，釓劑增強磁共振是最好的評價柔腦膜轉移的影像學手段。值得注意的是，行神經系統有創檢查後，MRI可能會有假陽性結果，因此磁共振檢查應該在腰穿之前進行，這也符合一般從無創到有創檢查的診療思路。

如今，在診斷技術上已有了長足的發展，包括原位雜交腫瘤標記物免疫熒光染色^[15]、CellSearch技術^[16-18]等，腦脊液液體活檢是一項對柔腦膜轉移、基因改變檢測及療效觀察的一種極有前景的方法。

5

腦膜轉移治療：曲折中探索

目前腦膜轉移的治療尚未形成一個標準方案，《中國肺癌腦轉移診治專家共識》^[19]中主張的治療目的是治療轉移病灶、改善患者癥狀、提高生活治療，最大程度地延長患者生存時間。遺憾的是，該指南並未將腦實質和腦膜轉移的治療分開闡述。

而NCCN2017V1版中樞神經系統腫瘤指南^[20]中主張先對確診柔腦膜轉移的患者進行評估分組，內容包括KPS評分、神經系統癥狀、全身疾病、有無腦病等。

預後較差組主要給予舒緩支持治療和基於改善癥狀的放療；

預後較好組主張給予全腦放療（WBRT）等更為激進的治療方式。

但Haiying Cheng教授[6]也指出，鑒於能高效通過血腦屏障的新型分子靶向藥物的不斷研發，這份指南可能已經不適用於NSCLC尤其是存在敏感突變的患者，需要為這一部分患者完善指南。

而療效的評估主要從以下三方面綜合考量：

標準的神經系統體格檢查；

腦脊液細胞學檢查或流式分析；

增強MRI。

6

劃重點：治療手段get起來

目前NSCLC腦膜轉移患者的預後極差，具體的治療方法有：全身或鞘注化療；放療；敏感突變的靶向治療以及免疫治療。經綜合治療後患者的中位生存期約4-6個月。治療的主要目標是改善神經功能、延長患者生存期、提高患者生存質量。

對於出現顱內高壓癥狀的患者，可給予糖皮質激素及脫水藥物緩解。

1

全身或鞘注化療

全身化療可延長患者生存期，研究發現用順鉑、替尼泊苷、替莫唑胺、紫杉醇、培美曲塞等做全身化療時對腦膜轉移有效。

鞘內化療也可有效提高患者生存期，但目前鞘內化療可選擇的藥物很少，主要是甲氨蝶呤、阿糖胞苷和噻替哌等。

但鞘內大劑量多次注射化療藥物，會產生較重的神經系統毒性，反覆腰穿亦會加重患者心理負擔，增加腦膜炎及顱內感染風險。加上患者本身多處於癌症晚期，身體虛弱，使用時應權衡考慮患者生存質量。

2

放療

放療的目的是為了縮小轉移灶，緩解癥狀，但放療不能有效治療整個蛛網膜下腔的轉移瘤，臨床療效尚有待考察。

加上全腦全脊髓放射治療易伴發嚴重的骨髓抑制，影響生存期的延長，且易引發高病死率，因而仍存在較大爭議，目前臨床上已較少採用。

3

分子靶向治療

分子靶向治療對於NSCLC中出現敏感突變的患者有著明顯的獲益。

EGFR突變

一項回顧性研究^[5]顯示，

EGFR突變患者比起野生型患者更易發生柔腦膜轉移（9.4% vs 1.7%；p<0.001）；

使用EGFR-TKI治療的患者比起未使用TKI的患者OS更長（10.0月 vs 3.3月；p<0.001）；

聯合使用EGFR-TKI和WBRT並不能獲得更長的生存期。

EGFR-TKI業已經曆數代更新，各項臨床研究顯示出不同的藥物對腦膜轉移的病人有不同的治療活性，然而目前對於抑製劑的選擇尚未有一個標準的流程。

目前一項多中心前瞻性觀察性研究正在進行中，旨在篩選出預測性生物標記物，能夠幫助臨床醫生建立合適的以EGFR-TKI為基礎的治療方案（NCT02803619）。

圖2：Haiying Cheng教授推薦的EGFR突變或ALK+ NSCLC患者診治流程

ALK重排/ROS1融合基因

在發生ALK重排的非小細胞肺癌患者中大約有30-50%患者會發生中樞轉移，約5%的患者會發生腦膜轉移^[3,21]。針對運用抑製劑的ALK+腦膜轉移的記錄較少。

儘管克唑替尼的CNS滲透率低，但比起標準化療方案也顯示出了更好的中樞控制能力。

二代葯Ceritinib和Alectinib在CNS滲透能力上均有顯著改善。

對於新型ALK重排抑製劑療效的研究仍在進行中。

4

免疫治療

免疫治療尤其是PD-1/PD-L1抗體很大程度的改寫了NSCLC的治療。

然而，由於這些抗體分子量較大（超過140KDa），無法輕易滲透進血腦屏障，並且其活化的是全身免疫細胞，可能在NSCLC中樞轉移的療效大打折扣。

但是，通過脈絡膜的作用可以讓外周的免疫細胞及大分子物質進入腦脊液及腦組織中^[21]；

另一方面，當感染、腫瘤侵襲及炎癥狀態下BBB的通透性增加也有利於其進入^[7]。

儘管已有研究報道了pembrolizumab對NSCLC腦轉移的有效性^[24]，但是其對柔腦膜轉移的有效性仍未知。

7

一份不放心的總結：診斷治療不能忘

總的來說，NSCLC腦膜轉移治療儘管進展緩慢，手段有限，但依然存在柳暗花明的一面，本文旨在整合有價值的診療內容，幫助大家更好地理解並對抗NSCLC腦膜轉移。

比如，看了本文之後，你至少知道：

腦膜轉移的診斷需從臨床表現、腦脊液檢查、增強MRI三方面共同考慮；

而腦脊液液態活檢是診斷及管理腦膜轉移的有效方法；

全身或鞘內化療、放療、分子靶向治療以及支持治療是管理這部分病人的主要方法，免疫療法也正在步入治療的路上，儘管其有效性還需要更多的研究證實。

界哥嘚啵嘚

這不是一篇綜述，這是一本縮印的教科書，我已經學累了……所以，你不收藏一下么？

參考文獻

[1] Gleissner B, Chamberlain MC. Neoplastic meningitis. Lancet Neurol 2006; 5: 443–52.

[2] Grossman SA, Krabak MJ. Leptomeningeal carcinomatosis. Cancer Treat Rev 1999; 25: 103–19.

[3] Remon J, Le Rhun E, Besse B. Leptomeningeal carcinomatosis in non-small cell lung cancer patients: a continuing challenge in the personalized treatment era. Cancer Treat Rev 2017; 53: 128–37.

[4] Le Rhun E, Galanis E. Leptomeningeal metastases of solid cancer. Curr Opin Neurol 2016; 29: 797–805.

[5] Li YS, Jiang BY, Yang JJ, et al. Leptomeningeal metastases in patients with NSCLC with EGFR mutations. J Thorac Oncol 2016; 11: 1962–69.

[6] Cheng H, Perez-Soler R. Leptomeningeal metastases in non-small-cell lung cancer. Lancet Oncol 2018, 19(1):e43–e55.

[7] Chamberlain MC, Baik CS, Gadi VK, Bhatia S, Chow LQ. Systemic therapy of brain metastases: non-small cell lung cancer, breast cancer, and melanoma. Neuro Oncol 2017; 19: i1–24.

[8] Zeng Q, Wang J, Cheng Z, et al. Discovery and evaluation of clinical candidate AZD3759, a potent, oral active, central nervous system-penetrant, epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor. J Med Chem 2015; 58: 8200–15.

[9] Di L, Rong H, Feng B. Demystifying brain penetration in central nervous system drug discovery. Miniperspective. J Med Chem 2013; 56: 2–12.

[10] De Mattos-Arruda L, Mayor R, Ng CK, et al. Cerebrospinal fluid-derived circulating tumour DNA better represents the genomic alterations of brain tumours than plasma. Nat Commun 2015; 6: 8839.

[11] Nanjo S, Arai S, Wang W, et al. MET copy number gain is associated with gefitinib resistance in leptomeningeal carcinomatosis of EGFR-mutant lung cancer. Mol Cancer Ther 2017; 16: 506–15.

[12] Balak MN, Gong Y, Riely GJ, et al. Novel D761Y and common secondary T790M mutations in epidermal growth factor receptor-mutant lung adenocarcinomas with acquired resistance to kinase inhibitors. Clin Cancer Res 2006; 12: 6494–501.

[13] Ohara S, Ushijima T, Gunji M, et al. Brain metastasis effectively treated with erlotinib following the acquisition of resistance togefitinib: a case report. J Med Case Rep 2014; 8: 64.

[14] Jiang BY, Li Y, Chuai S, et al. NGS to reveal heterogeneity between cerebrospinal fluid and plasma ctDNA among non-small cell lung cancer patients with leptomeningeal carcinomatosis. Proc Am Soc Clin Oncol 2017; 35 (suppl 1): 9022 (abstr).

[15] Ma C, Lv Y, Jiang R, Li J, Wang B, Sun L. Novel method for the detection and quantification of malignant cells in the CSF of patients with leptomeningeal metastasis of lung cancer. Oncol Lett 2016; 11: 619–23.

[16] Jiang BY, Li YS, Guo WB, et al. Detection of driver and resistance mutations in leptomeningeal metastases of NSCLC by next-generation sequencing of cerebrospinal fluid circulating tumor cells. Clin Cancer Res 2017; 23: 5480–88.

[17] Nayak L, Fleisher M, Gonzalez-Espinoza R, et al. Rare cell capture technology for the diagnosis of leptomeningeal metastasis in solid tumors. Neurology 2013; 80: 1598–605.

[18] Tu Q, Wu X, Le Rhun E, et al. CellSearch technology applied to the detection and quantification of tumor cells in CSF of patients with lung cancer leptomeningeal metastasis. Lung Cancer 2015;90: 352–57.

[19] 石遠凱, 孫燕, 於金明,等. 中國肺癌腦轉移診治專家共識(2017年版). 中國肺癌雜誌, 2017, 20(1):1-13.

[20] National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology. Central nervous system cancers. Leptomeningeal metastases. Version 1.2017.

[21] Gainor JF, Ou SH, Logan J, Borges LF, Shaw AT. The central nervous system as a sanctuary site in ALK-positive non-small-cell lung cancer. J Thorac Oncol 2013; 8: 1570–73.

[22] O』Kane GM, Leighl NB. Are immune checkpoint blockade monoclonal antibodies active against CNS metastases from NSCLC?—current evidence and future perspectives. Transl Lung Cancer Res 2016; 5: 628–36.

[23] Goldberg SB, Gettinger SN, Mahajan A, et al. Pembrolizumab for patients with melanoma or non-small-cell lung cancer and untreated brain metastases: early analysis of a non-randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2016; 17: 976–83.

（本文為醫學界腫瘤頻道原創文章，轉載需經授權並標明作者和來源。）

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！