繆小平教授課題組在Nature Genetics發文揭示全反式視黃酸代謝與中國人群食管癌風險相關

食管鱗狀細胞癌（簡稱食管癌）是我國的高發腫瘤，全世界每年新發病例有近一半發生在我國，且食管癌惡性程度極高，預後不良。因此，食管癌是嚴重威脅我國人民的生命健康的重大公共衛生問題。

公衛學院繆小平教授課題組通過對10716例食管癌病例和12637例正常對照的大規模關聯研究，以及深入的功能機制解析，發現了包含視黃酸代謝酶CYP26B1在內的6個中國人群食管癌易感基因，並揭示了全反式視黃酸代謝在中國人群食管癌發生中的重要作用，為我國食管癌的防治事業提供了新的線索和依據。相關成果2018年1月30日在線發表於國際遺傳學頂級期刊Nature Genetics（影響因子27.959）。

近年來，以北京協和醫學院林東昕院士為代表的科學家通過全基因組關聯研究（Genome-wide association study, GWAS）揭示了食管癌的一系列易感基因，取得了重要的原創性成果，這些易感位點均為常見變異，大多數位於非編碼區。而位於基因編碼區的遺傳變異，雖然在人群中的分布頻率較低，但可能具有更大的作用效能，如何發現這部分遺傳易感位點，是分子流行病學研究的一大挑戰。

在這個剛剛發表在Nature Genetics的工作中，繆小平教授課題組通過大規模（3714例食管癌病例和3880例正常對照）的全外顯子組關聯研究，以及兩個中心共計7002例食管癌病例和8757例對照的獨立驗證，發現位於CCHCR1、TCN2、TNXB、LTA、CYP26B1和FASN基因外顯子區的遺傳變異與中國人群食管癌的發病風險顯著相關（P值在7.77×10-24和1.49×10-11之間）。其中，位於TCN2、CYP26B1和FASN的3個遺傳變異更是首次在食管癌中發現的低頻易感位點，相比GWAS發現的常見變異，具有更為顯著的作用效能，單個位點的比值比(OR)達到1.67、1.82和1.67。進一步研究發現，位於視黃酸代謝酶CYP26B1的遺傳變異與吸煙和過度飲酒呈現顯著的基因-環境交互作用，攜帶風險基因型的個體，若長期吸煙或飲酒，罹患食管癌的風險比野生基因型的個體高出3倍。

那麼，這些易感基因又是如何影響食管癌的易感性的呢？繆小平教授課題組緊接著對視黃酸代謝酶CYP26B1基因遺傳變異開展了一系列功能研究。人體攝入的維生素A，在體內會代謝為全反式視黃酸，後者參與了包括免疫激活在內的多個重要通路，是人體內重要的抑癌分子。而該研究發現的視黃酸代謝酶CYP26B1上的遺傳變異，可以顯著的加快體內全反式視黃酸的代謝，使其快速轉化為無活性的羥基視黃酸，降低其抑癌作用。從生物學機制上驗證了人群中的發現，即攜帶CYP26B1快代謝基因型的個體，體內全反式視黃酸的含量顯著低於野生基因型的個體，若這類人群再長期吸煙或飲酒，會更容易引發食管癌。該研究為分子流行病學的研究提供了新的思路，首次揭示了視黃酸代謝與中國人群食管癌發生密切關聯，具有重大科學價值和公共衛生意義。

繆小平和北京協和醫學院吳晨教授為該論文通訊作者。公衛學院常江博士、鍾榮副教授、田劍波博士生和李嬌元博士生為該論文的並列第一作者。北京協和醫學院的林東昕院士和公衛學院的鄔堂春教授對論文提出了寶貴的指導意見。該研究工作得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金優秀青年基金、中組部「青年拔尖人才」支持計劃和華中科技大學青年創新團隊項目的資助。

來源：華中科技大學同濟醫學院公共衛生學院

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